【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及腫瘤治療，具體涉及ctgf單抗聯合csf1r抑制劑和pd-1單抗在制備治療結直腸癌藥物中的應用及藥物組合物。
技術介紹
1、結直腸癌(crc)是世界第三大常見的惡性腫瘤。約30％的crc患者確診時已發生遠處轉移，5年生存率僅為14％。抗腫瘤免疫治療，特別是免疫檢查點阻斷(icb)治療，目前已成為最有前途的癌癥治療策略之一。免疫檢查點抑制劑(ici)已被批準用于微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷的晚期crc。然而，由于腫瘤細胞的異質性以及腫瘤微環境的復雜性，腫瘤免疫治療目前仍然面臨許多障礙。在結直腸癌中占比達85％-95％的微衛星穩定型crc患者對icb具有耐藥性，這突出表明迫切需要深入研究crc中腫瘤細胞內在事件與宿主免疫應答之間的關系。
2、腫瘤相關巨噬細胞(tam)是腫瘤微環境中豐度最高的免疫細胞，并且在腸癌的免疫抑制微環境中扮演重要角色，其在腫瘤微環境的高度聚集導致的免疫抑制微環境可能是引起免疫治療耐藥的原因之一。因此靶向tam聯合免疫檢查點抑制劑的策略可能增敏腸癌免疫治療療效。csf1受體(csf1r)在循環的單核細胞和組織巨噬細胞上表達，csf1/csf1r信號軸在多種腫瘤組織中過度表達，其過度表達與預后較差相關。csf1r的單克隆抗體或小分子抑制劑可以阻斷csf1r信號傳導，靶向tam及控制此類細胞的生存、增殖、分化和趨化，成功地消耗了tam。然而在腸癌臨床前動物模型和前期臨床研究中，csf1r抑制劑聯合免疫治療的效果不佳。因此，亟待探索更加精準的靶向巨噬細胞的治療，以提高腸癌中的免疫治療療效。
技術實現思路
1、本專利技術是要解決現有csf1r抑制劑聯合免疫治療的效果不佳的問題，提供ctgf單抗聯合csf1r抑制劑和pd-1單抗在制備治療結直腸癌藥物中的應用及藥物組合物。
2、為實現上述目的，本專利技術提供以下技術方案：
3、本專利技術提供ctgf單抗聯合csf1r抑制劑和pd-1單抗在制備治療結直腸癌藥物中的應用。
4、進一步的，所述ctgf單抗為shr1906或pamrevlumab。二者均為抗纖維化抗腫瘤的單克隆抗體。
5、進一步的，所述csf1r抑制劑為pexidartinib?plx-3397、emactuzumab?rg7155、cabiralizumab?fpa008。三者均為靶向腫瘤相關巨噬細胞藥物。
6、本專利技術提供ctgf單抗在制備治療結直腸癌藥物中的應用。
7、進一步的，所述ctgf單抗為shr1906或pamrevlumab。
8、本專利技術還提供一種抗結直腸癌的藥物組合物，所述藥物組合物包括ctgf單抗、csf1r抑制劑和pd-1單抗。
9、本專利技術的有益效果：
10、本專利技術提供了ctgf基因靶點在抗腫瘤治療中的應用，提出靶向ctgf聯合csf1r抑制劑增敏免疫治療的三聯方案。ctgf基因在細胞外基質重塑、細胞黏附、遷移、增殖等方面發揮重要作用，作為新的腫瘤免疫治療藥物的靶點，通過阻斷靶蛋白與多種細胞因子、生長因子的結合，影響下游信號通路，通過聯合csf1r抑制劑即靶向腫瘤相關巨噬細胞藥物，可以有效逆轉和抑制效應t細胞的耗竭，恢復效應t細胞的功能，增強免疫治療的療效。與對照組相比，在小鼠體內單獨腹腔注射ctgf單抗抑制結直腸癌腫瘤生長。
11、該靶向ctgf聯合csf1r抑制劑增敏免疫治療的三聯方案在動物模型中具有明顯的治療效果。將ctgf單抗與和csf1r抑制劑聯合使用顯著提升了pd-1單抗免疫治療的效果，延長了小鼠的生存期。anti-ctgf、csf1r抑制劑和anti-pd-1三藥聯合明顯促進了cd8+t細胞和ctl在腫瘤組織中的浸潤，增強了抗腫瘤活性。
12、本專利技術率先證明ctgf可能是mss腸癌免疫治療失敗的潛在分子標志物和重要治療靶點，為mss型腸癌的免疫治療提供新的標志物。
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1.CTGF單抗聯合CSF1R抑制劑和PD-1單抗在制備治療結直腸癌藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述CTGF單抗為SHR1906或Pamrevlumab。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述CSF1R抑制劑為Pexidartinib?PLX-3397、Emactuzumab?RG7155、Cabiralizumab?FPA008。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述結直腸癌為MSS型結直腸癌。
5.CTGF單抗在制備治療結直腸癌藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述CTGF單抗為SHR1906或Pamrevlumab。
7.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述結直腸癌為MSS型結直腸癌。
8.一種抗結直腸癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括CTGF單抗、CSF1R抑制劑和PD-1單抗。
【技術特征摘要】
1.ctgf單抗聯合csf1r抑制劑和pd-1單抗在制備治療結直腸癌藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述ctgf單抗為shr1906或pamrevlumab。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述csf1r抑制劑為pexidartinib?plx-3397、emactuzumab?rg7155、cabiralizumab?fpa008。
4.根據權利要求1所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張艷橋，劉超，王勃軍，張純慧，施夢得，
申請(專利權)人：哈爾濱醫科大學，
類型：發明
國別省市：
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