【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及廢氣處理的，尤其涉及一種帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝。
技術(shù)介紹
1、3-(2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅲ)是一種醫(yī)藥中間體，是制備是帕納替尼的母核結(jié)構(gòu)。
2、而3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)是制備3-(2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅲ)的關(guān)鍵中間體，目前國內(nèi)專利cn?103664951.(2014)、cn?103664960.(2014)道由三甲基乙炔基硅和3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯制備反應(yīng)制備，具有價格昂貴，后處理復(fù)雜，收率較低(＜50％)等缺點(diǎn)，無法滿足醫(yī)藥行業(yè)對帕納替尼的質(zhì)量控制、安全性等的要求。故本專利技術(shù)介紹了一種3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)的制備方法，具備物料來源廣、價格低，收率高等優(yōu)點(diǎn)，為此關(guān)鍵中間體(化合物ⅱ)的制備提供一種合成研究思路。
3、
4、現(xiàn)有技術(shù)化合物ⅱ的制備如下：
5、
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、基于以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)所解決的技術(shù)問題在于，針對目前3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)是制備3-(2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅲ)的關(guān)鍵中間體，目前國內(nèi)專利報道由化合物ⅱ是由三甲基乙炔基硅和3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯制備反應(yīng)制備，本專利技術(shù)提供一種利用2-甲基-3-丁炔-2-醇和3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯制備3-乙炔基-4-甲
2、為了解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)提供一種帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，所述工藝為，以2-甲基-3-丁炔-2-醇和3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯為原料在堿性條件下偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物ⅰ即3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯，化合物ⅰ再與鈉氫反應(yīng)脫叔丁醇得到化合物ⅱ即3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯。
3、作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，本專利技術(shù)提供的帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝進(jìn)一步包括下列技術(shù)特征的部分或全部：
4、作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，所述合成工藝按照如下化學(xué)反應(yīng)方程式進(jìn)行反應(yīng)，
5、
6、作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，具體步驟如下：
7、(1)向3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯的dme溶液中加入水、k2co3/cs2co3/k3po4、cui，ph3p和10％pd/c(配體鈀試劑催化)，在室溫下攪拌30～60分鐘，然后加入2-甲基-3-丁炔-2-醇，并在80～90℃下加熱反應(yīng)5～8小時；將混合物冷卻至室溫，并在硅藻土墊上用乙酸乙酯洗滌過濾；用水稀釋該溶液，并用乙酸乙酯萃取；有機(jī)相用鹽水洗滌，無水na2so4干燥有機(jī)相，并在減壓下濃縮；所得濃縮物通過柱層析和結(jié)晶純化，得到化合物ⅰ；
8、(2)將nah在礦物油中的分散體加入到化合物ⅰ在干燥甲苯中的攪拌溶液中；將懸浮液緩慢蒸餾，直到收集到一半體積毫升甲苯/丙酮混合物；將殘余物冷卻并在減壓下濃縮；將獲得的固體溶解在乙醚中，并用1m?na2co3溶液、水和鹽水洗滌混合物；將有機(jī)相干燥并在減壓下濃縮，得到3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯。
9、作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，所述步驟(1)中柱層析為普通硅膠柱，濕法裝柱干法上樣，選擇洗脫液為己烷-乙酸乙酯2∶1。
10、作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，所述步驟(2)中干燥采用na2so4/mgso4作為干燥劑。
11、3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)是醫(yī)藥合成帕拉替尼關(guān)鍵中間體。其合成技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)在于炔基的偶聯(lián)，目前國內(nèi)相關(guān)專利cn?103664951.(2014)、cn?103664960.(2014)報道由三甲基乙炔基硅和3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯制備，其使用的三甲基乙炔基硅具有價格昂貴，后處理繁瑣，收率較低等缺點(diǎn)。3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)可用于制備3-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅲ)，3-(2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅲ)是制備帕納替尼的母核結(jié)構(gòu)。本專利介紹了一種3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)制備方法，具有物料來源廣、價格低、收率高等優(yōu)點(diǎn)，用于滿足醫(yī)藥行業(yè)對3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)的質(zhì)量控制、安全性等的要求。
12、帕納替尼的合成關(guān)鍵點(diǎn)在于炔基的偶聯(lián)，本專利技術(shù)突破性使用炔醇代替炔基硅烷實(shí)現(xiàn)帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成，采用的制備3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)方法，具有以下優(yōu)勢：
13、(1)原料2-甲基-3-丁炔-2-醇相比三甲基乙炔基硅來源廣、價格更低、使用更安全；
14、(2)提供了一種3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅱ)的合成思路，為3-(2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物ⅲ)的制備和雜質(zhì)研究提供思路，助力帕納替尼的質(zhì)量控制、安全性等方面。
15、(3)純度大于90％，總收率高于60％，工藝操作簡單及后處理安全便捷。
16、上述說明僅是本專利技術(shù)技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本專利技術(shù)的技術(shù)手段，而可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，并且為了讓本專利技術(shù)的上述和其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更明顯易懂，以下結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例，詳細(xì)說明如下。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，其特征在于：所述工藝為，以1當(dāng)量2-甲基-3-丁炔-2-醇和2.0～3.0當(dāng)量的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯為原料在2.0～3.0當(dāng)量堿性條件下,于80～100℃偶聯(lián)反應(yīng)1～2h得到化合物Ⅰ即3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯，化合物Ⅰ再與催化量鈉氫0.1當(dāng)量100～120℃蒸餾反應(yīng)脫叔丁醇，蒸餾至所需體積后處理得到化合物Ⅱ即3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯。
2.如權(quán)利要求1所述的帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，其特征在于：所述合成工藝按照如下化學(xué)反應(yīng)方程式進(jìn)行反應(yīng)，
3.如權(quán)利要求1或2所述的帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，其特征在于，具體步驟如下：
4.如權(quán)利要求3所述的帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，其特征在于：所述步驟(1)中柱層析為普通硅膠柱，濕法裝柱干法上樣，選擇洗脫液為己烷-乙酸乙酯2∶1。
5.如權(quán)利要求3所述的帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，其特征在于：所述步驟(2)中干燥采用Na2SO4/MgSO4作為干燥劑。
6.如權(quán)利要求1所述的帕納替尼關(guān)鍵中間
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，其特征在于：所述工藝為，以1當(dāng)量2-甲基-3-丁炔-2-醇和2.0～3.0當(dāng)量的3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯為原料在2.0～3.0當(dāng)量堿性條件下,于80～100℃偶聯(lián)反應(yīng)1～2h得到化合物ⅰ即3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯，化合物ⅰ再與催化量鈉氫0.1當(dāng)量100～120℃蒸餾反應(yīng)脫叔丁醇，蒸餾至所需體積后處理得到化合物ⅱ即3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯。
2.如權(quán)利要求1所述的帕納替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝，其特征在于：所述合成工藝按照如...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱仁政，李江，黃陽濱，朱迪，鄭懿，丁亮，
申請(專利權(quán))人：湖北廣濟(jì)醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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