本發(fā)明專利技術(shù)具體涉及G6PD抑制劑和RSL?3聯(lián)合應(yīng)用治療腦膠質(zhì)瘤，屬于醫(yī)藥、生物技術(shù)領(lǐng)域。具體提供了G6PD抑制劑和RSL?3協(xié)同治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方案。同時(shí)提供了G6PD在診斷、分級(jí)、預(yù)后腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用。
1、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma?multiform，gbm）是一種who?iv級(jí)膠質(zhì)瘤，患者診斷后的中位生存期僅為12-15個(gè)月，是全球致死率最高的惡性腫瘤，并且在過(guò)去幾十年gbm患者預(yù)后基本沒(méi)有改善，主要原因是缺乏有效的治療策略。
2、gbm的標(biāo)準(zhǔn)治療是首先進(jìn)行最大限度的手術(shù)切除，然后同時(shí)進(jìn)行放療和替莫唑胺（temozolomide，tmz）治療6周，之后繼續(xù)用tmz治療，每4周1次，維持治療6個(gè)周期。但是這種治療方法的有效期只有幾個(gè)月，幾乎所有g(shù)bm腫瘤在治療后都不可避免地復(fù)發(fā)。除tmz外，目前只有貝伐單抗被fda批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性gbm的臨床治療。但是，貝伐單抗僅能在短期內(nèi)有效減輕癥狀和改善生活質(zhì)量，并且貝伐單抗與tmz和放療沒(méi)有聯(lián)合作用；此外，它還降低了tmz的吸收，不能提高總生存率，并有明顯的副作用，如高血壓、靜脈血栓和感染。
3、近年的研究表明代謝重編程是腫瘤的核心特征之一，探索gbm代謝的調(diào)控機(jī)制，解析其生物學(xué)特征，尋找有效分子靶標(biāo)指導(dǎo)臨床治療，為切斷gbm能量供給提供新的思路和高效靶點(diǎn)。
>4、所述第二組分為gpx4抑制劑。5、在本專利技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“抑制劑”是指靶向、減少或抑制g6pd或gpx4蛋白活性或mrna表達(dá)活性的物質(zhì)。
6、進(jìn)一步，所述g6pd抑制劑包括人工合成的或者自然界存在的。
7、進(jìn)一步，所述g6pd抑制劑包括rna干擾技術(shù)、反義寡核苷酸技術(shù)、crispr技術(shù)、talen技術(shù)、zfn技術(shù)、cre?loxp基因重組技術(shù)等基因編輯技術(shù)所使用的試劑，還包括可以降低g6pd的表達(dá)的化合物。
8、在本專利技術(shù)中，g6pd是指編碼6-磷酸葡萄糖脫氫酶的基因、其轉(zhuǎn)錄的mrna及其變體、以及翻譯表達(dá)的蛋白，基因id為2539。
9、在本專利技術(shù)中，gpx4是指編碼谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的基因、其轉(zhuǎn)錄的mrna及其變體、以及翻譯表達(dá)的蛋白，基因id為2879。
10、進(jìn)一步，所述g6pd抑制劑是g6pdi-1或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11、具體地，所述g6pdi-1是一種可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性6-磷酸葡萄糖脫氫酶抑制劑，ic50為0.07μm，其結(jié)構(gòu)式為：
12、
13、進(jìn)一步，所述gpx4抑制劑包括人工合成的或者自然界存在的。
14、進(jìn)一步，所述gpx4抑制劑包括rna干擾技術(shù)、反義寡核苷酸技術(shù)、crispr技術(shù)、talen技術(shù)、zfn技術(shù)、cre?loxp基因重組技術(shù)等基因編輯技術(shù)所使用的試劑，還包括可以降低gpx4的表達(dá)的化合物。
15、進(jìn)一步，所述gpx4抑制劑是rsl-3或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16、在本專利技術(shù)中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是指活性化合物（如rsl-3）的鹽并且通過(guò)使活性化合物與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或酸衍生物反應(yīng)來(lái)制備。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、戊酸鹽、硝酸鹽、鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鋅鹽及葡甲胺鹽。
17、本專利技術(shù)的某些組合物可以進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，所述“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”指無(wú)毒性的固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包囊材料或任意類型的配制助劑。
18、進(jìn)一步，所述藥物組合物中還包括藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自以下一種或多種：稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、乳化劑、助溶劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、包衣材料、著色劑、ph調(diào)節(jié)劑、抗氧劑或抑菌劑。
19、進(jìn)一步，所述藥物組合物中第一組分和第二組分的劑型相同或不同。
20、進(jìn)一步，所述劑型包括滴劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、膜劑、凝膠劑、散劑、乳劑、滴丸劑、栓劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、貼劑、溶液劑、軟膏劑或乳膏劑。
21、進(jìn)一步，所述第一組分和第二組分同時(shí)施用或相繼施用，具體地，相繼施用的間隔可以是0、1、2、3、4、5、6、7或更多天。
22、進(jìn)一步，所述第一組分和第二組分的劑量比例為1:0.1-2。
23、進(jìn)一步，所述第一組分和第二組分的劑量比例選自3:1、2:1、1:1、1:2、1:3。
24、進(jìn)一步，所述腦膠質(zhì)瘤包括ⅰ級(jí)、ⅱ級(jí)、ⅲ級(jí)、ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤。
25、進(jìn)一步，所述腦膠質(zhì)瘤是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
26、所述藥物組合物還可以與其他抗癌藥物、癌癥治療方式聯(lián)用，或，所述藥物組合物中還可以包含其他癌癥藥物，例如：阿西維辛（acivicin）、阿柔比星（aclarubicin）、鹽酸阿考達(dá)唑（acodazole?hydrochloride）、阿克羅寧（acrqnine）、阿多來(lái)新（adozelesin）、阿地介白素（aldesleukin）、天冬酰胺酶（asparaginase）、曲林菌素（asperlin）、阿扎胞苷（azacitidine）、阿扎替派（azetepa）、阿佐霉素（azotomycin）、巴馬司他（batimastat）、苯佐替派（benzodepa）、比卡魯胺（bicalutamide）、鹽酸比生群（bisantrenehydrochloride）、二甲磺酸雙奈法德（bisnafide?dimesylate）、比折來(lái)新（bizelesin）、硫酸博來(lái)霉素（bleomycin?sulfate）、布喹那鈉（brequinar?sodium）、溴匹立明（bropirimine）、白消安（busulfan）、放線菌素c（cactinomycin）、卡普睪酮（calusterone）、卡醋胺（caracemide）、卡貝替姆（carbetimer）、卡鉑（carboplatin）、卡莫司汀（carmustine）、鹽酸卡柔比星（carubicin?hydrochloride）、卡折來(lái)新（carzelesin）、西地芬戈（cedefingol）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、西羅霉素（cirolemycin）、順鉑（cisplatin）、克拉屈濱（cladribine）等。
27、本專利技術(shù)第二方面提供了本專利技術(shù)第一方面所述的藥物組合物在制備治療腦膠質(zhì)瘤產(chǎn)品中的應(yīng)用。
28、進(jìn)一步，所述腦膠質(zhì)瘤包括ⅰ級(jí)、ⅱ級(jí)、ⅲ級(jí)、ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤。
29、進(jìn)一步，所述腦膠質(zhì)瘤是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。所述多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma?multiform，gbm）屬于ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤。<本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含第一組分和第二組分；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還包括藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自以下一種或多種：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中第一組分和第二組分的劑型相同或不同；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述第一組分和第二組分同時(shí)施用或相繼施用，具體地，相繼施用的間隔可以是0、1、2、3、4、5、6、7或更多天；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述腦膠質(zhì)瘤包括Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤；
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療腦膠質(zhì)瘤產(chǎn)品中的應(yīng)用；
7.檢測(cè)G6PD表達(dá)量的試劑的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用包括如下任一種：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述檢測(cè)是針對(duì)來(lái)自受試者的樣品進(jìn)行的檢測(cè)，所述樣品包括組織、細(xì)胞、血液、尿液、唾液、粘膜樣品、糞便、腸灌洗物、關(guān)節(jié)液、腦脊液、膽汁樣品、呼吸道分泌物、支氣管肺泡灌洗液樣品；
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腦膠質(zhì)瘤包括Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，G6PD表達(dá)量隨級(jí)別提高而增加；
10.?根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述檢測(cè)G6PD表達(dá)量的試劑包括檢測(cè)G6PD蛋白表達(dá)量和/或G6PD?mRNA表達(dá)量的試劑；
...
【技術(shù)特征摘要】
1.一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含第一組分和第二組分；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還包括藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自以下一種或多種：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中第一組分和第二組分的劑型相同或不同；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述第一組分和第二組分同時(shí)施用或相繼施用，具體地，相繼施用的間隔可以是0、1、2、3、4、5、6、7或更多天；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述腦膠質(zhì)瘤包括ⅰ級(jí)、ⅱ級(jí)、ⅲ級(jí)、ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤；
6.權(quán)利要求1...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張欣，吳志鵬，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：濰坊市人民醫(yī)院濰坊市公共衛(wèi)生臨床中心，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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