本發明專利技術涉及醫藥制劑技術領域，具體涉及一種介入治療肝癌的載藥微球及其制備方法。所述載藥微球的制備原料包括以下重量份的組分：斑蝥酸鈉2?3份、卵磷脂4?7份、膽固醇0.02?0.04份、1,2?丙二醇20?30份、丙烯酰胺4?6份、丙烯醇?葉酸3?4.5份、丙烯酸?喜樹堿3?5份、過氧化苯甲酰0.1?0.15份。本發明專利技術制得的載藥微球抗肝癌效果好，毒副作用小，生物利用度高。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥制劑，具體涉及一種介入治療肝癌的載藥微球及其制備方法。
技術介紹
1、目前，治療肝癌的方法包括手術、化療與放療三大療法，還有靶向、免疫與微創介入等新方法，其中，手術適合于無轉移的早期患者，但存在原發灶切除后致使血管生成抑制因子減少而促進腫瘤再生與轉移風險；此外，肝切除后的致死性肝衰竭也是重要并發癥；放療能有效殺滅癌細胞，但放射線無組織特異性和選擇性而毒副作用大；化療是治療癌癥的重要手段，但多數化療藥物對正常細胞和癌細胞均有毒性，腫瘤結構特異性使只有2-5%的藥物能進入瘤體，因而療效不佳也易產生耐藥性，化療中死亡癌細胞的殘骸，會刺激促腫瘤生長相關因子表達；現有靶向藥物多數只能部分地阻斷癌細胞增生途徑，而合并用藥或者加大劑量會增大毒副作用，同時易造成復發與耐藥性產生；免疫療法是近年來的新方法，但是治療響應率較低；微創介入通過將瘤區動脈栓塞以阻斷營養與供血而“餓死”腫瘤，同時將藥物定向遞送至瘤體而起到靶向化療與栓塞的協同作用，成為近年來癌癥的重要療法。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術提出了一種介入治療肝癌的載藥微球及其制備方法。
2、本專利技術是通過以下技術方案實現的：
3、一種介入治療肝癌的載藥微球，制備原料包括以下重量份的組分：斑蝥酸鈉2-3份、卵磷脂4-7份、膽固醇0.02-0.04份、1,2-丙二醇20-30份、丙烯酰胺4-6份、丙烯醇-葉酸3-4.5份、丙烯酸-喜樹堿3-5份、過氧化苯甲酰0.1-0.15份。
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p>4、進一步地，所述丙烯醇-葉酸的制備原料，包括以下重量份的組分：葉酸3-6份、丙烯醇1.5-3份、1-羥基苯并三氮唑(hobt)?1.8-3.5份、n-n’-二環己基碳二亞胺(dcc)?2.7-5份。5、進一步地，所述丙烯醇-葉酸的制備方法，包括以下步驟：
6、(1)?將葉酸溶于二甲基亞砜中，加入1-羥基苯并三氮唑和n-n’-二環己基碳二亞胺，60-70℃、100-200?rpm攪拌30-40?min，室溫下繼續攪拌2-3?h，得到活化葉酸溶液；
7、(2)?將丙烯醇溶于二甲基亞砜中得到丙烯醇溶液，將丙烯醇溶液與步驟(1)所得活化葉酸混合，氮氣保護下，50-60℃、200-300?rpm攪拌反應12-14?h，冷卻至室溫，8000rpm離心15-20?min，沉淀用去離子水洗滌，60-70℃真空干燥，得到丙烯醇-葉酸。
8、進一步地，步驟(1)中，所述葉酸在二甲基亞砜中的質量濃度為0.1?g/ml。
9、進一步地，步驟(2)中，所述丙烯醇在二甲基亞砜中的質量濃度為0.1?g/ml。
10、進一步地，所述丙烯酸-喜樹堿的制備原料，包括以下重量份的組分：丙烯酸1.2-1.6份、喜樹堿1.5-2份、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺(edc)?0.95-1.25份、4-二甲氨基吡啶(damp)?0.6-0.8份。
11、進一步地，所述丙烯酸-喜樹堿的制備方法，包括以下步驟：
12、(a)?取喜樹堿、damp、edc與二氯甲烷攪拌混勻，得到混合溶液，取丙烯酸與二氯甲烷攪拌混勻，在氮氣保護下逐滴加入混合溶液中，150-200?rpm攪拌反應12-14?h；
13、(b)?步驟(a)反應結束后，減壓去除二氯甲烷，用去離子水洗滌，40-50℃真空干燥，得到丙烯酸-喜樹堿。
14、進一步地，步驟(a)中，所述喜樹堿在二氯甲烷中的質量分數為0.025?g/ml。
15、進一步地，步驟(a)中，所述丙烯酸在二氯甲烷中的質量分數為0.1?g/ml。
16、進一步地，本專利技術還提供了所述介入治療肝癌的載藥微球的制備方法，包括以下步驟：
17、s1：將1,2-丙二醇和斑蝥酸鈉加入超純水中混勻，得到斑蝥酸鈉溶液，將卵磷脂與膽固醇加入無水乙醇中混勻，將其加入到斑蝥酸鈉溶液中，氮氣保護下1300-1500?rpm攪拌20-25?min，經0.22μm的微孔濾膜循環過濾3-4次，得到斑蝥酸鈉脂質體；
18、s2：向步驟s1所得斑蝥酸鈉脂質體中邊攪拌邊緩慢加入丙烯酰胺，加入過氧化苯甲酰，80℃、200-300?rpm攪拌反應2?h，緩慢加入丙烯酸-喜樹堿和丙烯醇-葉酸，200-300rpm、80℃反應3?h，抽濾，濾餅用無水乙醇和去離子水洗滌，40℃真空干燥，得到介入治療肝癌的載藥微球。
19、進一步地，步驟s1中，所述1,2-丙二醇與超純水質量比為1:3。
20、進一步地，步驟s1中，所述無水乙醇與卵磷脂的質量比為4:1。
21、與現有技術相比，本專利技術具有以下有益效果：
22、本專利技術提供了一種介入治療肝癌的載藥微球，制備了斑蝥酸鈉，采用聚丙烯酰胺制備載藥微球，聚丙烯酰胺含有大量酰胺鍵，可吸水，具有吸水溶脹性，有利于栓塞治療，聚丙烯酰胺中引入葉酸和喜樹堿，可增強靶向性，喜樹堿與斑蝥酸鈉協同增效，增強抗肝癌效果。本專利技術制備了丙烯酸-喜樹堿，通過將丙烯酸與喜樹堿共價連接，使喜樹堿具有雙鍵，參與聚丙烯酰胺的聚合過程，將具有抗腫瘤活性的喜樹堿成功引入載藥微球的聚丙烯酰胺鏈中，有效提高抗肝癌活性，提高生物相容性，且解決了喜樹堿作為疏水性藥物配置困難的問題。本專利技術制備了葉酸-丙烯醇，將葉酸與丙烯醇共價連接，在聚丙烯酰胺中引入葉酸，葉酸在腫瘤細胞中高表達或過表達，在正常細胞中保守表達，葉酸的引入可以提高載藥微球的靶向性。
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【技術保護點】
1.一種介入治療肝癌的載藥微球，其特征在于，制備原料包括以下重量份的組分：斑蝥酸鈉2-3份、卵磷脂4-7份、膽固醇0.02-0.04份、1,2-丙二醇20-30份、丙烯酰胺4-6份、丙烯醇-葉酸3-4.5份、丙烯酸-喜樹堿3-5份、過氧化苯甲酰0.1-0.15份；
2.?根據權利要求1所述的介入治療肝癌的載藥微球，其特征在于，步驟(1)中，所述葉酸在二甲基亞砜中的質量濃度為0.1?g/mL。
3.?根據權利要求2所述的介入治療肝癌的載藥微球，其特征在于，步驟(2)中，所述丙烯醇在二甲基亞砜中的質量濃度為0.1?g/mL。
4.?根據權利要求3所述的介入治療肝癌的載藥微球，其特征在于，步驟(a)中，所述喜樹堿在二氯甲烷中的質量分數為0.025?g/mL；丙烯酸在二氯甲烷中的質量分數為0.1?g/mL。
5.一種如權利要求1-4所述的介入治療肝癌的載藥微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
6.根據權利要求5所述的介入治療肝癌的載藥微球的制備方法，其特征在于，步驟S1中，所述1,2-丙二醇與超純水質量比為1:3；無水乙醇與卵磷脂的質量比為4:1。
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【技術特征摘要】
1.一種介入治療肝癌的載藥微球，其特征在于，制備原料包括以下重量份的組分：斑蝥酸鈉2-3份、卵磷脂4-7份、膽固醇0.02-0.04份、1,2-丙二醇20-30份、丙烯酰胺4-6份、丙烯醇-葉酸3-4.5份、丙烯酸-喜樹堿3-5份、過氧化苯甲酰0.1-0.15份；
2.?根據權利要求1所述的介入治療肝癌的載藥微球，其特征在于，步驟(1)中，所述葉酸在二甲基亞砜中的質量濃度為0.1?g/ml。
3.?根據權利要求2所述的介入治療肝癌的載藥微球，其特征在于，步驟(2)中，所述丙烯醇在二...
【專利技術屬性】
技術研發人員：聶春生，
申請(專利權)人：哈爾濱醫科大學，
類型：發明
國別省市：
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