【技術實現步驟摘要】
技術介紹
1、以市售的n-[2-[(1s)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺(阿普斯特)，是目前批準用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病和活動性銀屑病關節炎兩者的磷酸二酯酶4型(pde4)抑制劑。阿普斯特對pde4的抑制提高了免疫細胞中的環磷酸腺苷(camp)水平。這反過來通過減少表達促炎介質如tnf-α、il-23、il-17和其他炎性細胞因子來向下調節炎性反應，并增加產生抗炎介質。研究已表明，在一些患者中斑塊狀銀屑病可在少至僅超過4個月的治療中獲得75％的降低。
2、酪氨酸激酶2(tyk2)，一種細胞內信號酶，激活信號轉導子及轉錄激活子(stat)依賴的il-12、il-23基因表達和功能反應以及i型和iii型干擾素受體。在其他病癥中，酪氨酸激酶抑制劑(tki)最近作為用于治療銀屑病和相關病癥的有效藥劑得到關注。例如，tki抑制劑bms-986165最近在患有中度至重度斑塊狀銀屑病的受試者的ii期臨床試驗中顯示出陽性結果。參見kim?papp,m.d.,phase2trial?of?selective?tyrosine?kinase2inhibition?in?psoriasis,the?new?england?journal?of?medicine,sept.12,2018。
技術實現思路
1、現已發現阿普斯特和tyk2抑制劑6-(環丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基
2、還發現阿普斯特和bms-986165的組合引起對某些促炎細胞因子的互補作用。例如，bms-986165在全血測定中增加tnf-α和gm-csf細胞因子，而阿普斯特抑制產生這些細胞因子。參見例如表5，其中對tnf-α，1μm阿普斯特的對照的％是10.7，并且0.01μmbms-986165的對照的％是143.1。然而，當組合施用時，阿普斯特糾正了bms-986165的缺陷從而產生了對tnf-α13.5％抑制的互補作用。參見例如表5。在0.1μm濃度的bms-986165下，并且對細胞因子gm-csf也確立了這一趨勢。參見例如表5。這些結果說明bms-986165和阿普斯特的協同和互補藥理學作用。
3、除全血測定外，bms-986165和阿普斯特的組合還能對lps刺激的外周血單個核細胞(pbmc)中的某些促炎細胞因子引起互補作用。bms-986165增加il-23、il-12和tnf-α，而阿普斯特抑制產生這些細胞因子。參見例如實施例部分中的表6。這些結果進一步支持組合bms-986165和阿普斯特在th17相關疾病的治療中的優勢。
4、因此，本文提供了使用有效量的阿普斯特或其藥學上可接受的鹽以及有效量的tyk2抑制劑如bms-986165治療受試者中對pde4的抑制有響應的疾病或紊亂的方法。此類疾病和紊亂包括例如炎性疾病如銀屑病、銀屑病關節炎和潰瘍性結腸炎。
5、本文還提供了藥物組合物，其包含有效量的阿普斯特，或其藥學上可接受的鹽以及有效量的tyk2抑制劑如bms-986165。
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1.治療在受試者中對磷酸二酯酶4型(PDE4)的抑制有響應的疾病或紊亂的方法，其包括向受試者施用治療有效量的N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的酪氨酸激酶2(Tyk2)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑具有下式：
3.如權利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑具有下式：
4.如權利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑具有下式：
5.如權利要求1或4所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑具有下式：
6.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑或所述藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約0.1mg/天至約250mg/天。
7.如權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑或所述藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約0.2mg/天至約100mg/天，約0.5mg/天至約50mg/天，和約1.0mg至
8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑或所述藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約1mg/天至約15mg/天，約1mg/天至約14mg/天，約2mg/天至約14mg/天，約2mg/天至約12mg/天，或約3mg/天至約12mg/天。
9.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑的所述有效量為約2mg/天，約3mg/天，約4mg/天，約5mg/天，約6mg/天，約7mg/天，約8mg/天，約9mg/天，約10mg/天，約11mg/天或約12mg/天。
10.如權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述Tyk2抑制劑的所述有效量為約6mg/天。
11.如權利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于95％立體異構純的。
12.如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于99％立體異構純的。
13.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.5％立體異構純的。
14.如權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.9％立體異構純的。
15.如權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式。
16.如權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式B，其通過2θ角處的選自10.1°、13.5°、20.7°和26.9°的X-射線粉末衍射峰表征。
17.如權利要求1至16中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式B，其通過2θ角處的選自10.1°、13.5°、15.7°、18.1°、20.7°、24.7°和26.9°的X-射線粉末衍射峰表征。
18.如權利要求1至17中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式B，其通過2θ角處的選自10.1°、13.5°、15.7°、16.3°、18.1°、20.7°、22.5°、24.7°、26.2°、26.9°和29.1°的X-射線粉末衍射峰表征。
19.如權利要求1至18中任一項所述的方法，其中所述N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基...
【技術特征摘要】
1.治療在受試者中對磷酸二酯酶4型(pde4)的抑制有響應的疾病或紊亂的方法，其包括向受試者施用治療有效量的n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的酪氨酸激酶2(tyk2)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述tyk2抑制劑具有下式：
3.如權利要求1所述的方法，其中所述tyk2抑制劑具有下式：
4.如權利要求1所述的方法，其中所述tyk2抑制劑具有下式：
5.如權利要求1或4所述的方法，其中所述tyk2抑制劑具有下式：
6.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述tyk2抑制劑或所述藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約0.1mg/天至約250mg/天。
7.如權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述tyk2抑制劑或所述藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約0.2mg/天至約100mg/天，約0.5mg/天至約50mg/天，和約1.0mg至約24mg/天。
8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述tyk2抑制劑或所述藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約1mg/天至約15mg/天，約1mg/天至約14mg/天，約2mg/天至約14mg/天，約2mg/天至約12mg/天，或約3mg/天至約12mg/天。
9.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述tyk2抑制劑的所述有效量為約2mg/天，約3mg/天，約4mg/天，約5mg/天，約6mg/天，約7mg/天，約8mg/天，約9mg/天，約10mg/天，約11mg/天或約12mg/天。
10.如權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述tyk2抑制劑的所述有效量為約6mg/天。
11.如權利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于95％立體異構純的。
12.如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于99％立體異構純的。
13.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.5％立體異構純的。
14.如權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是大于99.9％立體異構純的。
15.如權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式。
16.如權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式b，其通過2θ角處的選自10.1°、13.5°、20.7°和26.9°的x-射線粉末衍射峰表征。
17.如權利要求1至16中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式b，其通過2θ角處的選自10.1°、13.5°、15.7°、18.1°、20.7°、24.7°和26.9°的x-射線粉末衍射峰表征。
18.如權利要求1至17中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是單晶形式b，其通過2θ角處的選自10.1°、13.5°、15.7°、16.3°、18.1°、20.7°、22.5°、24.7°、26.2°、26.9°和29.1°的x-射線粉末衍射峰表征。
19.如權利要求1至18中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是至少90％單晶形式b。
20.如權利要求1至19中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是至少95％單晶形式b。
21.如權利要求1至20中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺是至少99％單晶形式b。
22.如權利要求1至20中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約0.5mg/天至約1000mg/天，約1mg/天至約1000mg/天，約5mg/天至約500mg/天，約10mg/天至約200mg/天，約10mg/天至約100mg/天，約40mg/天至約100mg/天，約20mg/天至約40mg/天，約0.1mg/天至約10mg/天，約0.5mg/天至約5mg/天，約1mg/天至約20mg/天，和約1mg/天至約10mg/天，約1mg/天至約100mg/天，約1mg/天至約80mg/天，約5mg/天至約70mg/天，和約10mg/天至約60mg/天。
23.如權利要求1至22中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約10mg/天至約60mg/天。
24.如權利要求1至23中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量范圍為約10mg/天至約40mg/天。
25.如權利要求1至24中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量為約10mg，每天施用一次或兩次。
26.如權利要求1至24中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量為約20mg，每天施用一次或兩次。
27.如權利要求1至23中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量為約10mg/天，約15mg/天，約20mg/天，約25mg/天，約30mg/天，約35mg/天，約40mg/天，約45mg/天，約50mg/天，約55mg/天或約60mg/天。
28.如權利要求1至23和27中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量為約30mg/天或約60mg/天。
29.如權利要求1至23、27和28中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺的所述有效量為約30mg，每天施用一次。
30.如權利要求1至23、27和28中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺的所述有效量為約30mg，每天施用兩次。
31.如權利要求1至23、27和28中任一項所述的方法，其中使用以下滴定方案將所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺滴定至約30mg的劑量，每天施用兩次：
32.如權利要求1至22中任一項所述的方法，其中n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺或其藥學上可接受的鹽的所述有效量的范圍為約40mg/天至約100mg/天。
33.如權利要求1至22和32中任一項所述的方法，其中使用以下滴定方案將所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧代-1h-異吲哚-4-基]乙酰胺滴定至約40mg/天至約100mg/天之間的劑量：
34.如權利要求1至22中任一項所述的方法，其中所述n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰...
【專利技術屬性】
技術研發人員：P·H·謝弗，R·普倫格，M·亞當斯，L·畢比，G·布奇沃爾特，T·卡爾，曾德蓁，
申請(專利權)人：細胞基因公司，
類型：發明
國別省市：
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