【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、kras蛋白，kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“kras”)，是一種gtp酶。已經在許多病癥中觀察到kras基因突變，包括例如胰腺癌、子宮內膜癌、肺腺癌、結直腸癌、直腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌、膽管癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌(nsclc)。因此，需要用于抑制kras(例如，kras?g12c和/或kras?g12d)和治療相關癌癥的化合物、藥物組合物和方法。
技術實現思路
1、在一個實施方案中，本公開提供了一種式i的化合物：
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，
4、其中
5、x為n、ch或crx；
6、rx為(ch2)mcn或鹵基；
7、m為0、1、2或3；
8、r1、r2、r3和r4各自獨立地為h或c1-c3烷基；
9、l1為o、s或cr1ar1b；
10、r1a和r1b各自獨立地為h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、鹵基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、-cn、c1-c3氰基烷基或c3-c6環烷基；
11、另選地，r1a和r1b能夠與它們所連接的原子結合形成c3-c6環烷基；
12、l2為cr2ar2b；
13、另選地，l2為o或s，并且l1為cr1ar1b；
14、r2a和r2b各自獨立地為h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、鹵基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、-cn、c1-
15、另選地，r2a和r2b能夠與它們所連接的原子結合形成c3-c6環烷基；
16、另選地，r1b和r2b能夠與它們所連接的原子結合形成c3-c6環烷基；
17、l3為鍵或cr3ar3b；
18、r3a和r3b各自獨立地為h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、鹵基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、-cn、c1-c3氰基烷基或c3-c6環烷基；
19、另選地，r3a和r3b能夠與它們所連接的原子結合形成c3-c6環烷基；
20、另選地，r2b和r3b能夠與它們所連接的原子結合形成c3-c6環烷基；
21、ra為苯基或萘基，其中ra被0、1、2、3、4或5個ra2取代；
22、每個ra2獨立地為-oh、c1-c10烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c10烷氧基、c1-c10羥烷基、c2-c10烷氧基烷基、c1-c6烷基-n(ra2a)(ra2b)、c1-c10硫代烷基、鹵基、c1-c6鹵代烷基、-cn、-c(o)ra2a、-c(o)ora2a、-oc(o)ra2a、-oc(o)ora2a、-c(o)n(ra2a)(ra2b)、-n(ra2a)c(o)(ra2b)、-oc(o)n(ra2a)(ra2b)、-n(ra2a)c(o)(ora2b)、氧代基、-ora2a、-sra2a、-s(o)2ra2a、-s(o)2ora2a、-n(ra2a)(ra2b)、-(c0-c3烷基)-sf5、-op(o)(ora2a)(ora2b)、c3-c8環烷基、-(c1-c6烷基)-(c3-c8環烷基)、3元至14元雜環基、-(c1-c6烷基)-(3元至14元雜環基)、c6-c14芳基、-(c1-c6烷基)-(c6-c14芳基)、5元至14元雜芳基、或-(c1-c6烷基)-(5元至14元雜芳基)，其中每個烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基和鹵代烷基被0、1、2或3個ra3取代，并且其中每個環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基和烷基-雜芳基被0、1、2或3個ra4取代；
23、每個ra2a和ra2b獨立地為h、c1-c10烷基、c1-c6鹵代烷基或c3-c8環烷基；
24、每個ra3獨立地為鹵基、-cn、-ora3a、-sra3a、-n(ra3a)(ra3b)、c3-c8環烷基或5元至14元雜芳基；
25、每個ra3a和ra3b獨立地為h、c1-c10烷基、c1-c6鹵代烷基或c3-c8環烷基；
26、每個ra4獨立地為c1-c6烷氧基、c1-c6羥烷基、c2-c6烷氧基烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6鹵代烷硫基、c3-c8環烷基、-(c1-c6烷基)-(c6-c10芳基)、鹵基、-cn、-oh或-n(ra4a)(ra4b)；
27、每個ra4a和ra4b獨立地為h或c1-c6烷基；
28、另選地，在ra的兩個相鄰原子上，兩個ra2能夠結合形成c3-c10環烷基、c6-c10芳基、3元至10元雜環基或5元至14元雜芳基；
29、rb為h、-c(o)rb1或-c(o)orb2；
30、rb1為c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c8環烷基、c6-c14芳基或5元至14元雜芳基，其中c3-c8環烷基、c6-c14芳基或5元至14元雜芳基被0、1、2或3個rb1a取代；
31、rb2為c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、(c1-c6烷基)-oc(o)rb3、c3-c8環烷基、c6-c14芳基、5元至14元雜芳基，或
32、
33、其中該c3-c8環烷基、該c6-c14芳基或該5元至14元雜芳基被0、1、2或3個rb2a取代；
34、rb3為c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c8環烷基、c6-c14芳基或5元至14元雜芳基，其中c3-c8環烷基、c6-c14芳基或5元至14元雜芳基被0、1、2或3個rb3a取代；
35、每個rb1a、rb2a和rb3a獨立地為c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷氧基烷基、鹵基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、氧代基、-oh、-cn或c3-c10環烷基；
36、lc為鍵或
37、
38、y為c或si；
39、n為0、1、2或3；
40、q為0、1、2或3；
41、ry1為h或c1-c3烷基；
42、ry2為h或c1-c3烷基；
43、另選地，ry1和ry2結合形成c3-c10環烷基或3元至10元雜環基；
44、rc為h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥烷基、c2-c6烷氧基烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、-nh2、-nhrc1、-n(rc1)2、c3-c8環烷基、3元至14元雜環基、c6-c14芳基或5元至14元雜芳基，其中每個c3-c8環烷基、3元至14元雜環基、c6-c14芳基和3元至14元雜芳基被0、1、2、3或4個rc3取代；
45、每個rc1獨立地選自c1-c6烷基；
46、每個rc3獨立地為c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c8炔基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c6羥烷基、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式I的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4各自為H。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(I-1)的結構：
4.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(I-2)的結構：
5.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(I-3)的結構：
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為N。
7.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH。
8.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為C-Cl。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L1為O。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(IIa)的結構：
11.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L1為CHR1b。p>
12.根據權利要求1至8或11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L1為CH2。
13.根據權利要求1至8或11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1a和R1b各自獨立地為H、C1-C3烷基或鹵基。
14.根據權利要求1至8、11或13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1b為C1-C3烷基或鹵基。
15.根據權利要求1至8、11或13至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1b為甲基。
16.根據權利要求1至8或11至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(IIb)的結構：
17.根據權利要求1至8或11至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ib)的結構:
18.根據權利要求1至17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2a和R2b各自獨立地為H、C1-C3烷基、鹵基或C1-C6鹵代烷基。
19.根據權利要求1至18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L2為CHR2b。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2b為H或C1-C3烷基。
21.根據權利要求1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2b為H。
22.根據權利要求1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2b為C1-C3烷基。
23.根據權利要求1至20或22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2b為甲基。
24.根據權利要求1至23中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L3為鍵。
25.根據權利要求1至23中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L3為CR3aR3b。
26.根據權利要求1至23或25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a和R3b為H。
27.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(IIa-1)的結構：
28.根據權利要求1至9、11至13或16至21中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(IIb-1)的結構：
29.根據權利要求1至3、5至8、11至13、16至21或24中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(IIb-2)的結構：
30.根據權利要求1至8、11至13、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ib-1)的結構：
31.根據權利要求1至4、6至8、11至13、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ib-2)的結構：
32.根據權利要求1至8、11至15、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ib-3)的結構：
33.根據權利要求1至4、6至8、11至15、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ib-4)的結構：
34.根據權利要求1至33中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RA為被0、1、2、3、4或5個RA2取代的萘基。
35.根據權利要求1至34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
36.根據權利要求1至35中任一項所述的化合物或其藥學...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種式i的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1、r2、r3和r4各自為h。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(i-1)的結構：
4.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(i-2)的結構：
5.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(i-3)的結構：
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x為n。
7.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x為ch。
8.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x為c-cl。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l1為o。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(iia)的結構：
11.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l1為chr1b。
12.根據權利要求1至8或11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l1為ch2。
13.根據權利要求1至8或11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1a和r1b各自獨立地為h、c1-c3烷基或鹵基。
14.根據權利要求1至8、11或13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1b為c1-c3烷基或鹵基。
15.根據權利要求1至8、11或13至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1b為甲基。
16.根據權利要求1至8或11至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(iib)的結構：
17.根據權利要求1至8或11至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(ib)的結構:
18.根據權利要求1至17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2a和r2b各自獨立地為h、c1-c3烷基、鹵基或c1-c6鹵代烷基。
19.根據權利要求1至18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l2為chr2b。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2b為h或c1-c3烷基。
21.根據權利要求1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2b為h。
22.根據權利要求1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2b為c1-c3烷基。
23.根據權利要求1至20或22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2b為甲基。
24.根據權利要求1至23中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l3為鍵。
25.根據權利要求1至23中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l3為cr3ar3b。
26.根據權利要求1至23或25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r3a和r3b為h。
27.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(iia-1)的結構：
28.根據權利要求1至9、11至13或16至21中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(iib-1)的結構：
29.根據權利要求1至3、5至8、11至13、16至21或24中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(iib-2)的結構：
30.根據權利要求1至8、11至13、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(ib-1)的結構：
31.根據權利要求1至4、6至8、11至13、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(ib-2)的結構：
32.根據權利要求1至8、11至15、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(ib-3)的結構：
33.根據權利要求1至4、6至8、11至15、17至21或25至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(ib-4)的結構：
34.根據權利要求1至33中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ra為被0、1、2、3、4或5個ra2取代的萘基。
35.根據權利要求1至34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
36.根據權利要求1至35中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個ra2獨立地為me、-oh、-c(cl)＝ch2、-ch＝chf2、-c≡ch、f、cl、-ch2cf3、-ocf3、-o-環丙基、-scf3或-ch2-環丙基。
37.根據權利要求1至36中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ra為
38.根據權利要求1至37中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ra為
39.根據權利要求1至38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ra為
40.根據權利要求1至39中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中rb為h。
41.根據權利要求1至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
42.根據權利要求1至41中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
43.根據權利要求1至42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
44.根據權利要求1至43中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中lc為-ch2-。
45.根據權利要求1至44中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
46.根據權利要求1至43中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
47.根據權利要求1至43或46中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
48.根據權利要求1至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
49.根據權利要求48所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
50.根據權利要求1至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-o-lc-rc部分為
51.根據權利要求1至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述-o-lc-rc部分為
52.根據權利要求1至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述-o-lc-rc部分為
53.根據權利要求1至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述-o-lc-rc部分為
54.根據權利要求1至53中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中rd為f。
55.根據權利要求1和3至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
56.根據權利要求1和3至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
57.根據權利要求56所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l1為ch2、chch3、chch2ch3、chf或cf2。
58.根據權利要求56或57所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中l3為ch2或chch3。
59.根據權利要求56至58中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中ra為
60.根據權利要求1和3至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
61.根據權利要求1和3至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
62.根據權利要求1、3至5、17和30至33中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(ib-5)或式(ib-6)的結構：
63.根據權利要求1、3至5、17和30至33中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(ib-7)或式(ib-8)的結構：
64.根據權利要求1至63中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有以下結構：
65.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有以下結構：
66.根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構：
67.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有以下結構：
68.根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構：
69.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有以下結構：
70.根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構：
71.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有以下結構：
72.根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構：
73.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有以下結構：
74.根據權利要求1所述的化合物，其具有以下結構：
75.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至74中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
76.根據權利要求75所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含一種或多種附加治療劑。
77.一種抑制有需要的受試者的kras?g12d蛋白的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據權利要求1至74中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據權利要求75或76所述的藥物組合物。
78.一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據權利要求1至74中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據權利要求75或76所述的藥物組合物。
79.根據權利要求78所述的方法，其中所述癌癥是kras?g12d相關癌癥。
80.根據權利要求78或79所述的方法，其中所述癌癥為選自以下各項的血液癌：急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴細胞性白血病(all)、b細胞all、骨髓增生異常綜合征(mds)、骨髓增生性疾病(mpd)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、未分化...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·戴，J·A·格雷羅，T·古尼，郭洪燕，D·卡托，I·N·奇布魯，S·E·拉澤維思，J·L·麥金利，J·W·梅德利，HJ·卞，田茂群，V·H·崔，W·J·瓦特金斯，A·D·扎伊德利克，J·R·張，
申請(專利權)人：吉利德科學公司，
類型：發明
國別省市：
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