【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種二氫嘧啶(硫)酮類化合物及其制備與抗病毒用途，具體涉及二氫嘧啶(硫)酮類化合物及其合成與在抗豬流行性腹瀉病毒藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、豬流行性腹瀉(porcine?epidemic?diarrhea,ped)是由豬流行性腹瀉病毒(porcine?epidemic?diarrhea?virus,pedv)引起的一種接觸性腸道傳染病，感染豬只常表現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、嘔吐、脫水、體重減輕等癥狀。生豬養(yǎng)殖的各個階段均有感染pedv的風(fēng)險，但不同月齡豬只感染后的癥狀表現(xiàn)不同，新生仔豬尤為嚴(yán)重，死亡率可達(dá)100％。ped的高發(fā)病率和死亡率給生豬養(yǎng)殖行業(yè)造成了巨大經(jīng)濟(jì)損失。現(xiàn)有的疫苗難以滿足防控ped的需要，因此亟需新手段防治pedv感染。
2、二氫嘧啶酮類化合物(dhpms)具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗瘧疾、抗病毒等多種生物活性。dhpms往往由醛、β-二酮和脲進(jìn)行biginelli反應(yīng)制備所得，是一鍋法合成反應(yīng)。許多化學(xué)家大量針對biginelli反應(yīng)研發(fā)各種高效催化劑，極大拓展了反應(yīng)適用底物，制備了結(jié)構(gòu)多樣的dhpms。分離的海洋生物堿，如batzelladine?a和b，抑制hiv包膜蛋白gp-120與人cd4細(xì)胞結(jié)合，是治療艾滋病的潛在有效化合物，其生物活性歸因于其結(jié)構(gòu)中的二氫嘧啶部分(鈣通道阻滯劑4-芳基-3,4-二氫嘧啶-2(1h)-硫酮衍生物的合成，生物有機與藥物化學(xué)，2006，14，8582-8589)。α,γ-二酮丁酸dhpms衍生物batzelladine?a具有顯著的抗hiv活
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種新的二氫嘧啶硫酮化合物，包括其制備方法以及抗pedv藥物用途。
2、本專利技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
3、第一方面，結(jié)構(gòu)如通式i所示的二氫嘧啶(硫)酮或其藥學(xué)上可接受鹽，包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體：
4、
5、其中：x＝s或o；r1選自氫，或4位鹵素、苯基、雜芳基、n,n-二c1-4烷基，或3位苯基、雜芳基，或2位苯基、雜芳基，所述苯基可以被一個或多個取代基取代，比如鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基等；r2為取代的或未取代的苯基、雜芳基；r3選自c1-4烷基或烷氧基或者c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，優(yōu)選的是甲基、乙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，或者甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基，所述c1-4烷基或烷氧基、c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基可以被一個或者多個氟原子所取代，例如三氟甲基、三氟甲基亞甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、六氟異丙氧基等等。本專利技術(shù)中所述雜芳基是指一個、兩個或者三個碳原子被硫或氮原子所取代的苯基，特別是指一個或兩個碳原子被硫或氮原子所取代的苯基。本專利技術(shù)所述二氫嘧啶(硫)酮為全新的化合物。
6、作為本專利技術(shù)的優(yōu)選技術(shù)方案，通式i所示的二氫嘧啶(硫)酮中：x＝s或o；r1選自氫，或4位氯、氟、苯基、n,n-二c1-4烷基，或3位苯基，或2位苯基，所述苯基可以進(jìn)一步被一個或多個取代基取代，比如氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基等；r2為取代的或未取代的苯基；r3選自c1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基或者c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，優(yōu)選的是甲基、乙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，或者甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基，所述c1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基、c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基可以被一個或者多個氟原子所取代，例如三氟甲基、三氟甲基亞甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、六氟異丙氧基等等。
7、作為本專利技術(shù)的優(yōu)選技術(shù)方案，通式i所示的二氫嘧啶(硫)酮中：x＝s；r1選自4位或3位或2位苯基，所述苯基可以被氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中任一個取代基取代；r2為苯基；r3選自c1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基或者c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，所述c1-3直鏈或支鏈烷基或烷氧基、c3-4環(huán)烷基或環(huán)烷氧基可以被一個或者多個氟原子所取代。
8、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)選技術(shù)方案，通式i所示的二氫嘧啶(硫)酮中：x＝s；r1選自2位苯基，所述苯基在對位可以被氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中任一個取代基取代；r2為苯基；r3選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或者甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基，r3上氫原子可以被一個或者多個氟原子所取代。
9、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)選技術(shù)方案，通式i所示的二氫嘧啶(硫)酮中：x＝s；r1選自2位苯基，所述苯基在4位可以被氯、甲基、甲氧基中任一個取代基取代；r2為苯基；r3選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基，r3上氫原子可以被一個或者多個氟原子所取代，形成例如三氟甲基、三氟甲基亞甲基、五氟乙基、六氟異丙氧基。
10、本專利技術(shù)所述的二氫嘧啶硫酮化合物中，優(yōu)選的具體化合物是：d2、d12、d22、d29、d32、d33、d34、d35、d36、d40、d41；其中進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是：d12、d29、d32、d33、d35、d36、d40、d41；特別優(yōu)選的化合物是：d35、d40。
11、
12、第二方面，本專利技術(shù)還涉及到作為中間體的通式f化合物，其中x、r1、r2定義同通式i化合物。
13、
14、第三方面，本專利技術(shù)結(jié)構(gòu)通式i所述dhpms化合物的制備方法如下。根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)，本專利技術(shù)采用條不同的合成路線。
15、a.r3為c1-4直鏈或支鏈烷基(以甲基或甲氧基或乙氧基為例)式i化合物
16、由取代苯甲醛、(硫)脲和β-二酮經(jīng)biginelli反應(yīng)一鍋法合成。所述制備路線示意圖如圖1(a)，具體操作步驟如下：將1mmol取代苯甲醛、1.5倍量(硫)脲和1.2倍量β-二酮溶于5ml合適的無水溶劑，加入0.2倍當(dāng)量合適的催化劑，升溫回流反應(yīng)8-12小時，經(jīng)適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化后處理程序得到化合物d，即為r3為甲基或甲氧基或乙氧基的通式i所代表化合物。
17、作為本專利技術(shù)的一種優(yōu)選技術(shù)方案，操作步驟中所述合適的無水溶劑為冰醋酸、無水乙醇、無水甲醇、無水n,n-二甲基甲酰胺以及二者混合物，優(yōu)選冰醋酸、無水乙醇；合適的催化劑為冰醋酸或?qū)妆交撬峄蚱咚下然嫞瑑?yōu)選冰醋酸；適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化后處理程序為用無水乙醇重結(jié)晶或無水乙腈重結(jié)晶或硅膠柱層析純化，優(yōu)選無水乙醇重本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.通式I所示的二氫嘧啶硫酮或其藥學(xué)上可接受鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫嘧啶硫酮，通式I中：X＝S或O；R1選自氫，或4位氯、氟、苯基、N,N-二C1-4烷基，或3位苯基，或2位苯基，所述苯基可以進(jìn)一步被一個或多個取代基取代，比如氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基等；R2為取代的或未取代的苯基；R3選自C1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基或者C3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，所述C1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基、C3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基可以被一個或者多個氟原子所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的二氫嘧啶硫酮，通式I中：X＝S；R1選自4位或3位或2位苯基，所述苯基可以被氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中任一個取代基取代；R2為苯基；R3選自C1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基或者C3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，所述C1-3直鏈或支鏈烷基或烷氧基、C3-4環(huán)烷基或環(huán)烷氧基可以被一個或者多個氟原子所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氫嘧啶硫酮，通式I中：X＝S；R1選自2位苯基，所述苯基在對位可以被氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中任一個取代基取代；R
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二氫嘧啶硫酮，通式I中：X＝S；R1選自2位苯基，所述苯基在4位可以被氯、甲基、甲氧基中任一個取代基取代；R2為苯基；R3選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基，R3上氫原子可以被一個或者多個氟原子所取代，形成例如三氟甲基、三氟甲基亞甲基、五氟乙基、六氟異丙氧基。
6.下列任何一種二氫嘧啶硫酮化合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的二氫嘧啶硫酮化合物，所述二氫嘧啶(硫)酮化合物選自：D12、D29、D32、D33、D35、D36、D40或D41；特別優(yōu)選的是D35或D40。
8.通式F化合物：
9.權(quán)利要求1-7中任一項所述的二氫嘧啶硫酮化合物的用途，其特征在于，用于抑制豬流行性腹瀉病毒生長和/或降低豬流行性腹瀉病毒滴度。
10.一種獸藥，含有權(quán)利要求1-7中任一項所述的二氫嘧啶硫酮化合物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.通式i所示的二氫嘧啶硫酮或其藥學(xué)上可接受鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫嘧啶硫酮，通式i中：x＝s或o；r1選自氫，或4位氯、氟、苯基、n,n-二c1-4烷基，或3位苯基，或2位苯基，所述苯基可以進(jìn)一步被一個或多個取代基取代，比如氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基等；r2為取代的或未取代的苯基；r3選自c1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基或者c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，所述c1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基、c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基可以被一個或者多個氟原子所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的二氫嘧啶硫酮，通式i中：x＝s；r1選自4位或3位或2位苯基，所述苯基可以被氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中任一個取代基取代；r2為苯基；r3選自c1-4直鏈或支鏈烷基或烷氧基或者c3-5環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，所述c1-3直鏈或支鏈烷基或烷氧基、c3-4環(huán)烷基或環(huán)烷氧基可以被一個或者多個氟原子所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氫嘧啶硫酮，通式i中：x＝s；r1選自2位苯基，所述苯基在對位可以被氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中任一...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：周文，呂賽，馬茹夢，王霄旸，王春梅，張可煜，
申請(專利權(quán))人：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所中國動物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心上海分中心，
類型：發(fā)明
國別省市：
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