【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于有機合成，涉及一種丙硫基鄰苯二胺的合成方法及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、阿苯達(dá)唑(albendazol)，化學(xué)名5-丙硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲醋，該藥目前廣泛用于臨床治療各種蠕蟲感染性疾病，對人體及動物寄生的線蟲、吸蟲、絳蟲有強大殺作用，對人體囊蟲病、腸道線蟲病有效率高達(dá)100%，并可顯著抑制蟲卵發(fā)育，在體內(nèi)無積蓄作用，屬高效廣譜驅(qū)蟲藥。阿苯達(dá)唑現(xiàn)已作為基本的獸藥品種廣泛用于家畜的驅(qū)蟲，此外，一些發(fā)達(dá)國家和地區(qū)還將其對草原、牧場實施噴撒，市場對該藥的需求量日益增長。
2、目前國內(nèi)外生產(chǎn)阿苯達(dá)唑主要采用以鄰硝基苯胺為原料的合成路線，該合成路線中將2-硝基-4-丙硫基苯胺還原成4-丙硫基鄰苯二胺是關(guān)鍵步驟，因其不但關(guān)系到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，還涉及硝基還原工藝是否綠色環(huán)保的問題。硝基還原成氨基是化工生產(chǎn)、特別是精細(xì)化工生產(chǎn)中使用最為廣泛而又十分經(jīng)典的有機化學(xué)反應(yīng)之一。在該步還原反應(yīng)中應(yīng)用較為廣泛的主要包括金屬還原法、硫化物還原法和催化氫化法。其中金屬還原法和硫化物還原法因?qū)Νh(huán)境造成嚴(yán)重污染，大多已被催化加氫法所替代。催化加氫反應(yīng)中用到的催化劑主要為過渡金屬,?近年來，銠以其良好的選擇性而再次引起人們的關(guān)注。但是，由于均相絡(luò)合催化劑的中心金屬原子均為價較高的貴金屬，反應(yīng)后與產(chǎn)品處于同一相而難以分離和回收，使其工業(yè)應(yīng)用受到限制。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本專利技術(shù)提供一種反應(yīng)條件溫和、綠色環(huán)保、收率和純度均較高、可將均相體系中催化劑和產(chǎn)物良好分離的丙硫基
2、為達(dá)到上述專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)實施例采用了如下的技術(shù)方案：
3、第一方面，本專利技術(shù)提供了一種丙硫基鄰苯二胺的合成方法，所述合成方法包括如下步驟：
4、在水溶性配合物催化劑下，將丙硫基鄰硝基苯胺加氫還原為丙硫基鄰苯二胺；
5、其中，所述水溶性配合物催化劑包括水溶性磺化膦配體和銠鹽。
6、所述丙硫基鄰苯二胺的合成方法的方程式如下所示：
7、。
8、本專利技術(shù)提供的水溶性配合物催化劑，可以在溫和的條件下將丙硫基鄰硝基苯胺還原為丙硫基鄰苯二胺，而且該催化劑具有選擇性，即只使硝基還原成氨基，而對苯環(huán)上的其他官能團沒有作用，是一種環(huán)境友好的合成芳胺的催化劑。由于常規(guī)催化加氫反應(yīng)中均相絡(luò)合催化劑的中心金屬原子均為價較高的貴金屬，反應(yīng)后與產(chǎn)品處于同一相而難以分離和回收，使其工業(yè)應(yīng)用受到限制。本專利技術(shù)將相轉(zhuǎn)移催化用于鄰硝基苯胺的選擇還原，采用水溶性磺化膦配體和銠鹽制得水-有機兩相催化體系，在該反應(yīng)體系中催化劑溶于水相，產(chǎn)物溶于有機相，反應(yīng)時通過攪拌，讓兩相充分接觸反應(yīng)，反應(yīng)完后靜置分層，含催化劑的水層可循環(huán)使用、有機層用于分離產(chǎn)物，解決了常規(guī)均相體系中催化劑和產(chǎn)物難以分離難的問題。
9、優(yōu)選地，所述銠鹽包括氯化銠、硝酸銠或硫酸銠。
10、優(yōu)選地，所述水溶性磺化膦配體包括單磺化三苯基膦鈉鹽；
11、所述丙硫基鄰硝基苯胺包括2-硝基-4-丙硫基苯胺（也稱4-丙硫基鄰硝基苯胺）、2-硝基-3-丙硫基苯胺或2-硝基-5-丙硫基苯；
12、所述丙硫基鄰苯二胺包括4-丙硫基鄰苯二胺、3-丙硫基鄰苯二胺或5-丙硫基鄰苯二胺。
13、單磺化三苯基膦鈉鹽（tppms）具有良好的水溶性，是一種水溶性磺化膦配體。單磺化三苯基膦鈉鹽和過渡金屬銠鹽形成的水溶性配合物催化劑可用于水-有機兩相催化體系，使均相配位（絡(luò)合）催化反應(yīng)在水相或兩相界面進(jìn)行，反應(yīng)完成后催化劑和產(chǎn)物自動分為水-有機兩相，有利于催化劑的循環(huán)使用和貴金屬的分離回收。
14、本專利技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在合成丙硫基鄰苯二胺的反應(yīng)中若將由“水溶性磺化膦配體和銠鹽”組成催化劑替換為僅含有“銠鹽”的催化劑，其產(chǎn)物的收率會顯著降低。
15、優(yōu)選地，所述銠鹽和水溶性磺化膦配體的質(zhì)量比為28:200~85:200。
16、應(yīng)用銠鹽和水溶性磺化膦配體的質(zhì)量比為28:200~85:200作為催化劑時，在本專利技術(shù)實驗范圍內(nèi)，目標(biāo)產(chǎn)物丙硫基鄰苯二胺的收率為87.7%以上，若銠鹽和水溶性磺化膦配體的質(zhì)量比不落入此范圍時，同等反應(yīng)條件下的目標(biāo)產(chǎn)物丙硫基鄰苯二胺的收率降為81.7%~85.1%。
17、優(yōu)選地，所述加氫還原的反應(yīng)溫度為60℃~100℃、反應(yīng)時間為8h~24h。
18、優(yōu)選地，所述加氫還原的反應(yīng)中，氫氣壓力為3mpa~6mpa。
19、優(yōu)選地，所述丙硫基鄰硝基苯胺與銠鹽的質(zhì)量比為588:1~1800:1。
20、第二方面，本專利技術(shù)提供了一種阿苯達(dá)唑的合成方法，包括如下步驟：
21、s1.烷基化反應(yīng)
22、將4-硫氰基鄰硝基苯胺與一鹵代丙烷經(jīng)烷基化反應(yīng)制得2-硝基-4-丙硫基苯胺；
23、s2.加氫還原反應(yīng)
24、按照權(quán)利要求1~7任一項所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，以2-硝基-4-丙硫基苯胺為原料制備4-丙硫基鄰苯二胺；
25、s3.環(huán)合反應(yīng)
26、將所述4-丙硫基鄰苯二胺與氰胺基甲酸甲酯經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得阿苯達(dá)唑。
27、本專利技術(shù)中阿苯達(dá)唑的合成方法的反應(yīng)方程式如下所示：
28、。
29、本專利技術(shù)將第一方面提供的丙硫基鄰苯二胺的合成方法應(yīng)用于阿苯達(dá)唑的合成，提供了一種反應(yīng)條件溫和、綠色環(huán)保、收率和純度均較高、成本相對低廉的阿苯達(dá)唑的合成方法，具有良好的的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益。
30、值得注意的是，中間體4-丙硫基鄰苯二胺的合成時，反應(yīng)條件溫和、催化劑經(jīng)分離后可循環(huán)利用，從而降低了能耗成本且減少了原料投入量，進(jìn)而降低了阿苯達(dá)唑的生產(chǎn)成本。
31、優(yōu)選地，所述一鹵代丙烷包括1-溴丙烷；本專利技術(shù)發(fā)現(xiàn)，將4-硫氰基鄰硝基苯胺與1-溴丙烷經(jīng)烷基化反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物2-硝基-4-丙硫基苯胺的收率顯著高于將4-硫氰基鄰硝基苯胺與1-氯丙烷反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物的收率。
32、所述4-硫氰基鄰硝基苯胺與一鹵代丙烷的摩爾比為0.7:0.7~0.7:0.9；
33、優(yōu)選地，所述烷基化反應(yīng)的溫度為60℃~80℃、反應(yīng)時間為3h~4h；所述環(huán)合反應(yīng)的ph為4.8~5.2、反應(yīng)時間為3.5h~4.5h。
34、綜上，本專利技術(shù)提供的阿苯達(dá)唑的合成方法，在保證產(chǎn)品收率和純度的情況下，具有節(jié)約原料、反應(yīng)條件溫和和綠色環(huán)保等優(yōu)勢，還具有良好的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益，符合綠色化工的理念。
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1.一種丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述銠鹽包括氯化銠、硝酸銠或硫酸銠。
3.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述水溶性磺化膦配體包括單磺化三苯基膦鈉鹽；和/或
4.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述銠鹽和水溶性磺化膦配體的質(zhì)量比為28:200~85:200。
5.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述加氫還原的反應(yīng)溫度為60℃~100℃、反應(yīng)時間為8h~24h。
6.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述加氫還原的壓力為3MPa~6MPa。
7.如權(quán)利要求1~6任一項所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述丙硫基鄰硝基苯胺與銠鹽的質(zhì)量比為588:1~1800:1。
8.一種阿苯達(dá)唑的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：
9.如權(quán)利要求8所述的阿苯達(dá)唑的合成方法，其特征在于：所述一鹵代丙烷
10.如權(quán)利要求8或9所述的阿苯達(dá)唑的合成方法，其特征在于：所述烷基化反應(yīng)的溫度為60℃~80℃、反應(yīng)時間為3h~4h；和/或
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述銠鹽包括氯化銠、硝酸銠或硫酸銠。
3.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述水溶性磺化膦配體包括單磺化三苯基膦鈉鹽；和/或
4.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述銠鹽和水溶性磺化膦配體的質(zhì)量比為28:200~85:200。
5.如權(quán)利要求1所述的丙硫基鄰苯二胺的合成方法，其特征在于：所述加氫還原的反應(yīng)溫度為60℃~100℃、反應(yīng)時間為8h~2...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王閃，孟冽，張夢迪，張孟遠(yuǎn)，孟藏銳，
申請(專利權(quán))人：河北美荷藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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