【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、肝纖維化常見于肝損傷和肝臟疾病，可能具有許多慢性或非慢性病因，包括病毒性乙型肝炎和丙型肝炎（hbv和hcv）、人免疫缺陷病毒（hiv）和丙型肝炎病毒（hcv）共感染、藥物誘導的肝損傷（dili）、包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（pbc）和原發(fā)性硬化性膽管炎（psc）在內的膽汁淤積性肝病、aih（自身免疫性肝炎）、膽道閉鎖、急性肝病（ald）、急性肝衰竭（alf）、肝硬化、慢加急性肝衰竭（aclf）、威爾遜病、非酒精性脂肪性肝病（nafld）、非酒精性脂肪性肝炎（nash）、酒精相關性肝病（arld）、酒精性肝病和血色素沉著病。
2、肝臟問題可能由損害肝臟的各種因素引起，例如病毒、免疫系統(tǒng)異常、遺傳異常基因、癌癥、飲酒和肥胖。隨著時間的推移，損害肝臟的病癥會導致瘢痕形成（肝硬化），這可能導致肝衰竭，這是一種需要緊急醫(yī)療護理的危及生命的病癥。肝衰竭在肝臟的大部分受損無法修復時發(fā)生。
3、肝纖維化是一種異常的傷口修復過程，其特征是細胞外基質蛋白的過度積累。它由慢性炎癥刺激，并在肝臟瘢痕形成時作為肝臟愈合過程的結果而發(fā)生。
4、肝纖維化的預測是具有肝損傷和/或肝病的患者的評估和管理中的關鍵步驟。因此，由于早期準確評估肝纖維化的嚴重程度和狀態(tài)對于診斷、監(jiān)測和預后來說是必需的，因此定量測量對于評估疾病進展至關重要。
5、大多數形式的肝病在疾病進展到后期之前都沒有癥狀。因此，所述疾病的早期檢測具有挑戰(zhàn)性。肝臟相關死亡的風險隨著纖維化分期的增加呈指數級增加，并且一旦肝硬化發(fā)生，死亡率和發(fā)病
6、肝硬化是全世界死亡和發(fā)病的一個主要原因。在2016年，它是第11大死亡原因和第15大發(fā)病原因，占全球死亡人數的2.2%和殘疾調整生命年人數的1.5%。2017年，慢性肝病導致全球132萬人死亡（sepanlou等，1990-2017年195個國家和地區(qū)按病因劃分的肝硬化的全球、地區(qū)和國家負擔：2017年全球疾病負擔研究的系統(tǒng)分析（the?global,?regional,and?national?burden?of?cirrhosis?by?cause?in?195?countries?and?territories,1990‐2017:?a?systematic?analysis?for?the?global?burden?of?disease?study2017），lancet?gastroenterol?hepatol?2020;5:245‐266）。當患者沒有任何可見的疾病癥狀時，肝硬化被稱為代償性的，而當肝硬化進展到肝臟功能出現問題并出現疾病癥狀的程度時，肝硬化是失代償性的。盡管肝硬化失代償的臨床特點得到了很好的描述（即腹水、蜘蛛痣、黃疸、肝性腦病的體征），但患有代償性肝硬化的患者通常沒有臨床體征，并且可能完全沒有癥狀。
7、肝病學家和醫(yī)療保健提供者已經提出了用于肝纖維化分期的評分系統(tǒng)例如brunt/kleiner系統(tǒng)，其中：
8、f0是指不存在肝纖維化的受試者；
9、f1是指具有門靜脈或竇周纖維化的受試者；
10、f2是指具有門靜脈/門靜脈周和竇周纖維化的受試者；
11、f3是指具有間隔性或橋接性肝纖維化的受試者；
12、f4是指具有肝硬化的受試者。
13、由于嚴重（纖維化分期f>2）肝病可以進展到肝細胞癌，因此在這些肝病中肝纖維化的準確分期，特別是晚期肝纖維化（纖維化分期f3或f4）和肝硬化（纖維化分期f4）的早期診斷至關重要。
14、此外，纖維化進展的速度隨著時間的推移而變化，診斷測定法必須進行幾次。因此，這種測試必須是可重復的，對患者沒有風險，可靠且準確。因此，需要非侵入性測定法來診斷晚期肝纖維化（f3或f4）和肝硬化（f4）。特異性區(qū)分嚴重肝病患者中的肝硬化患者（f=4）也很重要，因為這些f4患者需要緊急治療。
15、到目前為止，侵入性肝活檢仍然是評估肝纖維化的金標準。
16、然而，肝活檢有幾個公認的局限性，包括采樣誤差、觀察者間變異性和需要住院。主要缺點是并發(fā)癥的顯著風險，包括出血、疼痛和甚至死亡。此外，活檢不能反映整個肝臟的變化，并且不能區(qū)分早期肝硬化和進展的肝硬化，因此不能構成可靠的預后預測因素（sumida?y等，肝活檢和非侵入性診斷測試在診斷非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎方面的局限性（limitations?of?liver?biopsy?and?non-invasive?diagnostic?testsfor?the?diagnosis?of?nonalcoholic?fatty?liver?disease/nonalcoholicsteatohepatitis），world?j?gastroenterol?2014;?20:?475-485）。
17、為了避免上面詳述的危及生命的風險和診斷弱點，已經開發(fā)了使用生物標志物、評分和物理方法的體外非侵入性診斷方法。與不能方便地重復的活檢相比，這些方法可以捕獲到由進展和消退引起的纖維化的動態(tài)過程，因為所述測量是可重復的。這些方法基于容易獲得的生化數據和臨床特點，例如fib4測試（sterling?rk等，一種用于在hiv/hcv合并感染患者中預測顯著纖維化的簡單的非侵入性指標的開發(fā)（development?of?a?simplenoninvasive?index?to?predict?significant?fibrosis?in?patients?with?hiv/hcvcoinfection），hepatology?2006;?43:1317-1325）或直接測量纖維發(fā)生和纖維分解的標志物的測定法，例如增強肝纖維化（elf）測試（guha,?i.n.等，非酒精性脂肪性肝病中纖維化的非侵入性標志物：驗證歐洲肝纖維化評估組并探索簡單標志物（noninvasive?markersof?fibrosis?in?nonalcoholic?fatty?liver?disease:?validating?the?europeanliver?fibrosis?panel?and?exploring?simple?markers），hepatology?2008;?47:?455-460）。
18、然而，用這些方法代替肝活檢仍然存在爭議，并且由于診斷性能不足而未被普遍接受。這兩種生物化學測定法的主要問題是在個體患者中，它們不能可靠地區(qū)分個體患者的肝纖維化晚期。此外，elf測試很昂貴，這在重復測試的情況下構成了一個缺點。此外，fib4在小于35歲的患者中性能不佳，在超過65歲的患者中特異性較低。
19、物理方法包括基于高頻聲波的成像（超聲和超聲心動圖）、計算機斷層掃描（ct）、磁共振成像（mri）、瞬時彈性成像（te，fibroscan）以及閃爍掃描術。物理測量的主要缺點是成本高、設備可用性低以及限制日常臨床實踐的方法復雜性。...
【技術保護點】
1.一種用于在受試者中診斷或預后晚期肝纖維化或肝硬化的體外方法，所述方法包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述生物流體樣品是唾液樣品、間隙液樣品、尿液樣品、血液樣品、血漿樣品或血清樣品。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中在步驟（b）中將評分A（SA）與截止值進行比較，所述SA從步驟（a）中測量的sVCAM、TSP-2和A2M的水平獲得，所述截止值從sVCAM、TSP-2和A2M的參考水平獲得，所述SA和截止值使用算法方程計算。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述SA通過下述算法方程計算：
5.根據權利要求3或4所述的方法，其中SA高于截止值co1指示晚期肝纖維化，特別地co1在0.220至0.511之間，更特別地co1等于0.3471。
6.根據權利要求3或4所述的方法，其中SA高于截止值co2指示肝硬化，特別地co2在0.513至0.790之間，更特別地co2等于0.6315。
7.一種用于在受試者中監(jiān)測肝纖維化進展的體外方法，所述方法包括下述步驟：
8.根據權利要
9.根據權利要求8所述的方法，其中SC在SB測量后至少3個月，特別是3個月至10年之間的時間段，優(yōu)選為3個月至2年之間的時間段中測量。
10.根據權利要求7至9中任一項所述的方法，其中SC或SB通過下述算法方程計算：
11.一種用于在受試者中治療晚期肝纖維化或肝硬化的抗纖維化藥劑，其中所述受試者根據權利要求1至6中任一項所述的方法被診斷為患有晚期肝纖維化或肝硬化，其中所述藥劑選自培貝夫明、Cenicriviroc、達格列凈、度拉糖肽、恩格列凈、非諾貝特、拉尼蘭諾、利拉魯肽、奧貝膽酸、吡格列酮、瑞司美替羅、沙羅格列扎鎂、司拉德帕、塞馬格魯肽、西他列汀、TERN-101、TERN-201、Tropifexor、安立生坦、BMS-963272、BMS-986251、BMS-986263、HepaStem、LYS006、MET409、MET642和奧利司他。
12.一種用于評估抗纖維化藥劑在治療晚期肝纖維化或肝硬化中的療效的方法，所述方法包括：
13.根據權利要求12所述的方法，其中在步驟（b）中將評分E（SE）與評分D（SD）進行比較，
14.根據權利要求13所述的方法，其中SE和SD通過下述算法方程計算：
15.一種用于在受試者中診斷晚期肝纖維化或肝硬化的試劑盒，所述試劑盒包含用于確定sVCAM、TSP-2和A2M的水平的工具，其中所述試劑盒包含至少一種TSP-2的特異性陽性對照和/或至少一種sVCAM的特異性陽性對照。
16.根據權利要求15所述的試劑盒，其包含針對sVCAM的抗體或適體或肽、針對TSP-2的抗體或適體或肽和針對A2M的抗體或適體或肽。
17.一種計算機輔助程序，其包含指令，所述指令在被處理器/處理工具執(zhí)行時導致所述處理器/處理工具：
18.一種數據處理裝置，其包含用于進行根據權利要求1至14中任一項所述的方法的工具。
19.一種計算機程序產品，其包含指令，當所述程序被計算機執(zhí)行時，所述指令導致所述計算機進行根據權利要求1至14中任一項所述的方法。
20.一種計算機可讀存儲介質，其包含指令，所述指令在被計算機執(zhí)行時，導致所述計算機進行根據權利要求1至14中任一項所述的方法。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種用于在受試者中診斷或預后晚期肝纖維化或肝硬化的體外方法，所述方法包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述生物流體樣品是唾液樣品、間隙液樣品、尿液樣品、血液樣品、血漿樣品或血清樣品。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中在步驟（b）中將評分a（sa）與截止值進行比較，所述sa從步驟（a）中測量的svcam、tsp-2和a2m的水平獲得，所述截止值從svcam、tsp-2和a2m的參考水平獲得，所述sa和截止值使用算法方程計算。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述sa通過下述算法方程計算：
5.根據權利要求3或4所述的方法，其中sa高于截止值co1指示晚期肝纖維化，特別地co1在0.220至0.511之間，更特別地co1等于0.3471。
6.根據權利要求3或4所述的方法，其中sa高于截止值co2指示肝硬化，特別地co2在0.513至0.790之間，更特別地co2等于0.6315。
7.一種用于在受試者中監(jiān)測肝纖維化進展的體外方法，所述方法包括下述步驟：
8.根據權利要求7所述的方法，其中在步驟（b）中將評分c（sc）與評分b（sb）進行比較，sc是從步驟（a）的svcam、tsp-2和a2m的實測水平獲得的評分，sb是從先前在同一受試者中測量的svcam、tsp-2和a2m的水平獲得的評分，sb和sc使用算法方程計算；并且其中
9.根據權利要求8所述的方法，其中sc在sb測量后至少3個月，特別是3個月至10年之間的時間段，優(yōu)選為3個月至2年之間的時間段中測量。
10.根據權利要求7至9中任一項所述的方法，其中sc或sb通過下述算法方程計算：
11.一種用于在受試者中治療晚期肝纖維化或肝硬化的抗纖維化藥劑，其中所述受試者根據權利要求1至6中...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：祖海爾·馬吉德，摩根·德霍爾諾伊斯，亞歷山大·卡洛恩，亞辛·哈吉，杰里米·馬尼亞嫩西，克里斯蒂安·羅森奎斯特，
申請(專利權)人：基恩菲特公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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