【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
技術(shù)介紹
1、近年來癌癥免疫療法的令人興奮的進(jìn)展導(dǎo)致了腫瘤學(xué)的范式轉(zhuǎn)變。最引人注目的結(jié)果是基于t細(xì)胞的療法，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ici)、基因工程t細(xì)胞和雙特異性抗體(bsab)。t細(xì)胞是免疫監(jiān)測(cè)和腫瘤根除的一大類，具有高度的特異性和長(zhǎng)期記憶。然而，在腫瘤微環(huán)境中，t細(xì)胞可能耗竭或?qū)δ[瘤細(xì)胞變得耐受。t細(xì)胞耗竭通常與抑制性受體的過度表達(dá)有關(guān)，包括程序性死亡受體-1(pd-1)、細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞抗原-4(ctla-4)、淋巴細(xì)胞活化基因-3(lag-3)、t細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域-3(tim-3)、il-10受體和殺傷性免疫球蛋白受體。
2、基于單克隆抗體(mab)的治療可以抵消這些檢查點(diǎn)分子，從而消除抑制腫瘤浸潤(rùn)t細(xì)胞的制動(dòng)，從而在不同惡性腫瘤中獲得顯著的臨床益處。例如，阻斷pd-1/pd-l1相互作用可以增強(qiáng)免疫正常化并增強(qiáng)抗癌反應(yīng)。然而，pd-1/pd-l1阻斷劑的顯著缺陷是在具有相似腫瘤特征的同質(zhì)研究人群中的不一致性。此外，pd-1/pd-l1阻斷治療也可能導(dǎo)致某些患者的某些炎癥副作用。pd-1/pd-l1阻斷劑單一治療的局限性以及缺乏有前景的替代方案，使得有必要尋求能夠激活抗腫瘤免疫并提高治療效果的聯(lián)合治療方法。
3、m7824(bintrafusp?alfa)是一種雙功能蛋白，由針對(duì)程序性死亡配體1(pd-l1)的單克隆抗體組成，該抗體融合到人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(tgf-β)受體ii的胞外結(jié)構(gòu)域，該受體作為所有三種tgf-β亞型的“陷阱”。pd-l1部分基于阿維魯單抗(avelu
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
0、概述
1、在一些實(shí)施方案中，本公開提供了靶向pd-l1蛋白和tgf-β的雙功能分子。所公開的pd-l1靶向單元由抗pd-l1抗體組成，與人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(tgf-β)受體ii的胞外結(jié)構(gòu)域融合，該結(jié)構(gòu)域用作tgf-β的陷阱。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，這些新的雙功能分子比目前臨床開發(fā)的主要候選藥物m7824更有效。
2、因此，根據(jù)本公開的一個(gè)實(shí)施方案，提供了一種多功能分子，其包括抗pd-l1(程序性死亡配體1)抗體或其片段和人tgf-βrii(tgf-β受體2型)的胞外結(jié)構(gòu)域，其中所述抗pd-l1抗體或其片段對(duì)人pd-l1蛋白具有特異性，并且包括含有vh?cdr1、vh?cdr2和vh?cdr3的重鏈可變區(qū)(vh)，以及含有vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中所述vhcdr1、vh?cdr2、vh?cdr3、vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3分別包括seq?id?no:7-12、或seq?idno:13-18的氨基酸序列，或者其中vh?cdr1包括seq?id?no:19，vh?cdr2包括seq?id?no:20、91或92，vh?cdr3包括seq?id?no:21，vl?cdr1包括seq?id?no:22，vl?cdr2包括seq?id?no:23，并且vl?cdr3包括seq?id?no:24或93，其中該人tgf-βrii胞外結(jié)構(gòu)域包括seq?id?no:72的氨基酸序列，并與所述抗pd-l1抗體或其片段融合。
3、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種抗pd-l1(程序性死亡配體1)抗體或其片段，其對(duì)人pd-l1蛋白具有特異性，并且包括含有vh?cdr1、vh?cdr2和vh?cdr3的重鏈可變區(qū)(vh)，以及含有vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中所述vh?cdr1、vh?cdr2、vhcdr3、vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3分別包括seq?id?no:7-12、或seq?id?no:13-18的氨基酸序列，或者其中vh?cdr1包括seq?id?no:19，vh?cdr2包括seq?id?no:20、91或92，vh?cdr3包括seq?id?no:21，vl?cdr1包括seq?id?no:22，vl?cdr2包括seq?id?no:23，并且vl?cdr3包括seq?id?no:24或93。
4、還提供了一種多功能分子，其包括通過肽接頭與seq?id?no:72的氨基酸序列的n末端融合的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述肽接頭(a)長(zhǎng)度至少為30個(gè)氨基酸殘基，或(b)長(zhǎng)度至少為25個(gè)氨基酸殘基并且包含α-螺旋基序。
5、還提供了用本公開的任何分子治療癌癥的用途和方法。
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1.一種抗PD-L1(程序性死亡配體1)抗體或其片段，其對(duì)人PD-L1蛋白具有特異性，并且包括含有VH?CDR1、VH?CDR2和VH?CDR3的重鏈可變區(qū)(VH)，以及含有VL?CDR1、VL?CDR2和VLCDR3的輕鏈可變區(qū)(VL)，其中所述VH?CDR1、VH?CDR2、VH?CDR3、VL?CDR1、VL?CDR2和VL?CDR3分別包括SEQ?ID?NO:13-18的氨基酸序列。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗PD-L1抗體或其片段，其中所述VH包括選自SEQ?ID?NO:31-37的氨基酸序列，并且所述VL包括選自SEQ?ID?NO:38-43的氨基酸序列。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗PD-L1抗體或其片段，其中所述VH包括SEQ?ID?NO:34的氨基酸序列，并且所述VL包括SEQ?ID?NO:43的氨基酸序列。
4.一種細(xì)胞，包括一個(gè)或多個(gè)編碼權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的抗PD-L1抗體或其片段的多核苷酸。
5.一個(gè)或多個(gè)多核苷酸，所述多核苷酸編碼權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的抗PD-L1抗體或其片段。
6.
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的抗PD-L1抗體或其片段用于制備用于治療癌癥的藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述癌癥是實(shí)體瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用途，其中所述癌癥選自膀胱癌、肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、尿道癌、頭頸癌、胃腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、腎癌、黑色素瘤、前列腺癌和甲狀腺癌。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種抗pd-l1(程序性死亡配體1)抗體或其片段，其對(duì)人pd-l1蛋白具有特異性，并且包括含有vh?cdr1、vh?cdr2和vh?cdr3的重鏈可變區(qū)(vh)，以及含有vl?cdr1、vl?cdr2和vlcdr3的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中所述vh?cdr1、vh?cdr2、vh?cdr3、vl?cdr1、vl?cdr2和vl?cdr3分別包括seq?id?no:13-18的氨基酸序列。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗pd-l1抗體或其片段，其中所述vh包括選自seq?id?no:31-37的氨基酸序列，并且所述vl包括選自seq?id?no:38-43的氨基酸序列。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗pd-l1抗體或其片段，其中所述vh包括seq?id?no:34的氨基酸序列，并且所述vl包括seq?id?no:43的氨基...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鞏文詞，鈄一偉，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：樂普生物科技股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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