【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及一種原料藥甲巰咪唑的制備方法。
技術介紹
1、3-氟代丙酮酸是一種白色的晶體，在農藥和醫藥方面有著廣泛的應用。中國專利cn?107056606a公開了一種以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料，nah為強堿催化劑發生酯縮合反應，精餾得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯。將2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯在酸性溶液中，經水解、脫羧反應，再經蒸餾除水得到粗產品，最終經升華法精制得到3-氟代丙酮酸的方法。文獻synthesis?and?resolution?of?3-fluoro-d,l-alanine-2-d:a?selectivedeuteration?via?reductive?amination?with?sodium?borodeuteride(j.org.chem.,vol.43,no.9,1978)公開了一種以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料，甲醇鈉為強堿發生酯縮合反應，用酸水解后變成3-氟丙酮酸一水合物，再用一水合氫氧化鋰成鹽變成3-氟丙酮酸鋰一水合物，通過陽離子交換樹脂再凍干升華制備3-氟丙酮酸的方法。文獻improvedsynthesis?of?d,l-fluorocitric?acid(journal?of?fluorine?chemistry?132(2011)920-924)則公開了以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料，乙醇鈉為強堿發生酯縮合反應，用酸水解后生成兩個組分：oxalylfluoroacetic?diethyl?ester.110–112℃(5mm?hg)17.5g(69.4％)；
2、但現有報道的這些路線副反應較多，催化劑昂貴且原子利用率低，難以滿足工業化生產的需求。
技術實現思路
1、針對現有技術存在的缺陷，提供一種工藝簡單、原料易得、反應條件溫和、生產周期短，能夠適應于工業化的3-氟丙酮酸生產方法。
2、具體而言，本申請通過以下的技術路線來實現的：
3、本申請提供了一種3-氟丙酮酸的制備方法，其制備步驟如下；
4、1)在溶劑i中加入堿，于10～15℃溫度下，依次滴加草酸二乙酯、氟乙酸乙酯；然后控溫20℃～30℃進行反應，直至氟乙酸乙酯反應完畢(氟乙酸乙酯剩余量低于初始質量的0.3％)；過濾反應液，取濾餅加入溶劑i打漿，過濾，取濾渣50℃烘干，獲得中間體氟代草酰乙酸乙酯鈉鹽(iii)。
5、上述溶劑i包括乙醇、2-甲基四氫呋喃、甲醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的至少一種，優選乙醇；
6、上述堿包括乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、鈉氫中的至少一種，優選乙醇鈉；
7、所加入的堿與氟乙酸乙酯的摩爾比為1～1.5:1，優選1.2:1；
8、所加入的草酸二乙酯與氟乙酸乙酯的摩爾比為1～2.0:1，優選1.04:1；
9、2)將步驟1)所得的中間體氟代草酰乙酸乙酯鈉鹽(iii)加入酸中，升溫至95℃～100℃反應2h，中間體(iii)在酸性條件下水解；然后將反應液于70℃～75℃減壓濃縮至干，獲得殘余物；然后向殘余物中加入溶劑ii進行萃取，過濾，取濾液于50～55℃減壓濃縮至干，所獲得的油狀物即為即為目標產物3-氟丙酮酸上述酸包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸中的至少一種，優選鹽酸；
10、上述溶劑ii包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮中的至少一種，優選乙酸乙酯；
11、所加的酸與中間體氟代草酰乙酸乙酯鈉鹽的摩爾比為1～6：1，優選3.5:1。
12、以上反應涉及的化學方程式如下：
13、
14、本申請以草酸二乙酯、氟乙酸乙酯為原料，在乙醇鈉存在條件下發生反應，生成中間體氟代草酰乙酸乙酯鈉鹽；然后在酸性條件下水解，濃縮后萃取，過濾后濃縮濾液即為3-氟丙酮酸。該合成方法操作簡單，條件溫和，不涉及過柱、減壓蒸餾、升華等嚴苛操作，更適合大規模工業化生產。與現有3-氟丙酮酸的合成路線相比，本申請所提供的制備方法具有以下有益效果：
15、1)相較于專利cn107056606a，本申請合成路線無需精餾得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯，無需升華法精制即得到3-氟代丙酮酸；2)相較于文獻synthesis?and?resolutionof?3-fluoro-d,l-alanine-2-d:a?selective?deuteration?via?reductive?aminationwith?sodium?borodeuteride(j.org.chem.,vol.43,no.9,1978)，本申請合成路線無需過陽離子交換樹脂和升華操作；相較于文獻improved?synthesis?of?d,l-fluorocitricacid(journal?of?fluorine?chemistry?132(2011)920-924)以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料，乙醇鈉為強堿發生酯縮合反應，用酸水解后生成兩個組分；本申請方法不必精制即得較純的中間體氟代草酰乙酸乙酯鈉鹽，提高了約9％的收率；相較于文獻“studies?oforganic?fluorine?compounds.part?iv.*synthesis?of?esters?of?fluoro-oxaloaceticand?of?fluopyruvic?acid”，本申請合成路線中的水解不必130℃高溫，且產物3-氟丙酮酸不必減壓蒸餾的操作，降低了能耗。
16、2)本申請提供的合成路線簡化了操作，節約了成本，反應濃縮后所得的粗品用乙酸乙酯萃取后過濾即可除去絕大部分的雜質，符合要求，更適宜工業化生產。
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1.一種3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，具體步驟如下；
2.根據權利要求1所述3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所加入的堿與氟乙酸乙酯的摩爾比為1.2:1。
3.根據權利要求1所述3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所加入的草酸二乙酯與氟乙酸乙酯的摩爾比為1.04:1。
4.根據權利要求1所述3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所述將反應液濃縮至干是指，于70℃~75℃減壓濃縮至干。
5.根據權利要求1所述3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所述取濾液濃縮至干是指，于50~55℃減壓濃縮至干。
6.根據權利要求1所述3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所加入的酸與中間體摩爾比為3.5:1。
【技術特征摘要】
1.一種3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，具體步驟如下；
2.根據權利要求1所述3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所加入的堿與氟乙酸乙酯的摩爾比為1.2:1。
3.根據權利要求1所述3-氟丙酮酸的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所加入的草酸二乙酯與氟乙酸乙酯的摩爾比為1.04:1。
4.根據權利要求1所述3...
【專利技術屬性】
技術研發人員：饒經緯，汪志瓊，岳永力，魯飛，
申請(專利權)人：安慶正大經緯生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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