【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物，具體涉及一種含西維美林(cevimeline)及其藥學上可接受鹽或西維美林立體異構體的眼用制劑的制備方法和應用。
技術介紹
1、眼部的房水是由睫狀體上皮細胞分泌以及血管滲出而產生的，自眼后房經瞳孔流入眼前房，到達前房角間隙，主要經小梁網(濾簾)流入鞏膜靜脈竇，最后進入血流。m膽堿受體激動劑可以通過縮瞳作用使虹膜向中心拉緊，增加鞏膜突的張力，虹膜根部變薄，從而使處在虹膜周圍部分的前房角間隙擴大，房水易于通過小梁網及鞏膜靜脈竇進入循環，然后使眼內壓下降。青光眼的主要特征就是眼內壓增高，可引起頭痛、視力減退等癥狀，嚴重時可致失明。閉角型青光眼(急性或慢性充血性青光眼)患者前房角狹窄，眼內壓增高。m膽堿受體激動劑能使眼內壓迅速降低，從而緩解或消除青光眼癥狀。開角青光眼(慢性單純性青光眼)患者雖然無前房角狹窄和閉塞情況，但是由于小梁網本身及鞏膜靜脈竇發生變性或硬化，阻礙了房水循環，引起眼內壓升高。m膽堿受體激動劑能通過擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及收縮睫狀肌后，小梁網結構發生改變而使眼內壓下降。
2、老花眼是一種屈光狀態，晶狀體隨著年齡增長逐漸喪失調節近距離視物的能力，無法聚焦位于不同近距離的物體，從而出現老花眼。互聯網時代中老年人群也已然成為互聯網的主力軍，視近需求很大。隨著世界人口老齡化，老花眼問題將是一個全球性急需解決的問題。目前治療老花眼的方式主要依賴于光學鏡片、屈光手術和人工晶狀體手術等非藥物手段，大部分有視覺障礙的患者都是愿意通過多樣化的矯治方法來改善視覺困難這一現狀，而不是單純依賴光學鏡片和其
3、m膽堿受體激動劑可以使環狀肌向瞳孔中心方向收縮，使睫狀體懸韌帶放松，晶狀體變凸，屈光度增加，從而適合于視近物，看近物清楚。這種作用稱為調節痙攣，使晶狀體聚焦，有助于老花眼、屈光不正的治療。
4、m膽堿受體激動劑還能夠刺激腺體、例如汗腺、淚腺和唾液腺的分泌，若將其作為眼科用藥，可以通過刺激副交感神經途徑促進自然眼淚的分泌，進而改善或治療干眼癥。m膽堿受體激動劑還能用于治療比如頭頸癌化療引起的口腔干燥癥。
5、因此將m膽堿受體激動劑作為一個預防及治療老花眼、高眼壓癥、干眼癥、屈光不正、畏光或閉角型青光眼等眼部疾病的眼科藥物，有很大的發展空間。
6、m膽堿受體激動劑被廣泛用作縮瞳和降低眼內壓藥物，例如毛果蕓香堿作為縮瞳藥被收錄在中國藥典和美國藥典收錄中。然而m膽堿受體激動劑在制備預防及治療老花眼病癥和干眼癥藥物中的應用，卻鮮有報道。艾爾建(allergan)公司發表專利wo2021209955報道1.0至1.5％w/v的鹽酸毛果蕓香堿滴眼劑治療老視、遠視、瞳孔放大、瞳孔大小不等、調節性內斜視、近視和散光這些眼部疾病。allergan公司的美國上市藥物vuity(1.25％鹽酸毛果蕓香堿)的作用機制主要是通過針孔效應來治療或改善老花眼的視近情況。然而毛果蕓香堿在不同的ph條件下穩定性不同，ph值越高療效越好，穩定性越差；人眼最適宜的ph為6.5-7.7，由于毛果蕓香堿的穩定性不佳，vuity的ph選擇的是5.0，通過優化毛果蕓香堿的配方，使用allergan專有的phast技術載體，使滴眼液能夠快速適應淚膜的生理ph值。vuity的使用說明書和專利wo2019209955顯示allergan專有的phast技術使用了輔料硼酸、檸檬酸鈉二水合物、氯化鈉、鹽酸或氫氧化鈉，以及防腐劑苯扎氯銨。vuity的活性成分穩定性欠佳，且使用防腐劑，防腐劑本身會造成眼表損傷，長期使用可能會導致出現干眼癥、角膜、結膜上皮損傷等。
7、目前中國市場上尚未有可以用于治療老花眼的藥物，多采用技術引進方式引進國外技術開展藥物研究。進展最快的是極目生物引進美國臨床階段生物制藥公司eyenovia的采用microline技術的老花眼藥物。eyenovia公司發表的專利wo2020180793報道“微矩陣藥膜(microline)”這個技術將相對高濃度的毛果蕓香堿遞送至眼睛，從而達到低濃度毛果蕓香堿治療老花眼的目的。但“微矩陣藥膜(microline)”技術，對于患者使用起來并不便捷，成本也高。
8、另外一款進展較快的是2022月5月兆科眼科引進的美國visus?therapeutics公司治療老花眼的brimocholtm?pf及carbachol?pf，該藥物是以卡巴膽堿為活性成分的藥物及其與溴莫尼定的組合藥物。專利wo2020252061顯示visus公司使用的是0.2％溴莫尼定，加入溴莫尼定的目的旨在解決縮瞳藥物卡巴膽堿可能帶來的副作用。毛果蕓香堿和卡巴膽堿都是非選擇性膽堿受體激動劑，在縮小瞳孔的同時刺激控制晶狀體形狀的睫狀體肌肉的收縮，這可能改變晶狀體的形狀，導致它的屈光特征發生變化。但該藥物雖然使近視力得到了提高，但遠視力卻會下降。溴莫尼定是一種α2受體激動劑，它可以起到抑制睫狀體肌肉收縮的作用，與卡巴膽堿聯用，能降低卡巴膽堿的副作用。然而，使用濃度大于或等于0.05％w/v的溴莫尼定會導致充血反彈增加。
9、還有一款進展較快的是2022月4月箕星藥業引進美國lenz?therapeutics公司的老花眼藥物。該老花眼藥物是以乙酰克里定為活性成分的藥物。但乙?？死锒ㄔ谌芤褐胁环€定，保存不便，通常情況下，乙?？死锒▋Υ嬖趦蓚€瓶子的系統中：其中一個瓶子內含有凍干的乙酰克里定，另一個瓶子內含有在局部滴注前使乙酰克里定溶解的稀釋液。
10、西維美林已經獲fda批準治療一種自身免疫性疾病干燥綜合征，作為m3膽堿受體激動劑，所產生的m-樣作用表現為心血管活動的抑制、平滑肌的收縮、瞳孔括約肌的收縮、消化腺和涎腺等腺體的分泌作用，其中對眼和腺體的作用最為明顯。人瞳孔括約肌以膽堿受體m3為主，因此以西維美林作為活性成分用于制備預防或治療老花眼藥物，在縮小瞳孔的同時減少對睫狀肌的刺激，維持了眼部正常調節的屈光度，不會影響到遠視力，這將為全球中老年人真正解決視近問題。
11、目前中國治療老花眼的藥物研究還是一片空白，主要以引進為主，尚未有一款自主研發的老花眼藥物進入臨床，針對以上老花眼藥物所存在的各種問題，當下亟需研發一種穩定性好、療效好、副作用小、安全性好、使用便捷、可以長期使用且無明顯局部及全身毒副作用的藥物來治療老花眼病癥。
技術實現思路
1、針對現有眼用藥物特別是老花眼藥物的不足，本專利技術提供一種穩定性好，安全性高且使用便捷的純天然綠色無添加眼用制劑及其制備方法。所述眼用制劑含有西維美林為活性成分對預防及治療老花眼，高眼壓癥和干眼癥等眼部疾病有很好的療效，可用于不同時期老花眼的預防和治療；可本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.西維美林或其鹽或其立體異構體在制備眼用制劑中的應用，其特征在于，所述的眼用制劑中包括西維美林活性成分和維生素或類維生素物質，所述的維生素或類維生素物質為硫辛酸、維生素B12、泛酸鈉或煙酰胺；
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，按重量份數計，所述的眼用制劑包含西維美林或其鹽或其立體異構體0.1-10份和維生素或類維生素物質0-10份。
3.一種眼用制劑，其特征在于，按重量份數計，包含西維美林或其鹽或其立體異構體0.1-10份和維生素或類維生素物質0-10份；
4.根據權利要求3所述的眼用制劑，其特征在于，按重量份數計，包含西維美林或其鹽或其立體異構體1-5份，所述維生素或類維生素物質的份數為0-2份。
5.根據權利要求4所述的眼用制劑，其特征在于，按重量份數計，包含西維美林或其鹽或其立體異構體2-5份，所述維生素或類維生素物質的份數為0.01-0.1份。
6.根據權利要求2所述的眼用制劑，其特征在于，所述眼用制劑的劑型包括滴眼劑、眼凝膠劑、眼膏劑、眼貼劑、眼膜劑、洗眼劑或眼內注射劑。
7.根據權利要
8.根據權利要求7所述的眼用制劑，其特征在于，所述眼用制劑的滲透壓值調節至260-350mOsmol/kg。
9.根據權利要求7-8任一項所述的眼用制劑，其特征在于，pH值調節通過pH調節劑完成，所述pH調節劑包括鹽酸、硼酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；所述的滲透壓值調節通過滲透壓調節劑完成，所述滲透壓調節劑包括氯化鈉、硫酸鈉、氯化鉀、氯化鎂、甘露醇、甘露糖和右旋糖中的一種或多種。
10.根據權利要求9所述的眼用制劑，其特征在于，所述西維美林眼用制劑還包括溶劑，所述溶劑選自注射用水或緩沖液；其中所述緩沖液為緩沖劑的水溶液，所述緩沖劑包括碳酸鹽類、磷酸鹽類、檸檬酸鹽類、醋酸鹽類、硼酸鹽類、巴比妥酸鹽類和3-(N-嗎啡啉)丙磺酸鹽類中的一種或多種。
11.根據權利要求3所述的眼用制劑，其特征在于，所述的鹽包括西維美林的無機鹽或有機鹽，所述立體異構體包括西維美林的順式異構體、反式異構體或非對映異構體。
12.根據權利要求3所述的眼用制劑，其特征在于，包含含量為0.1-10％w/w的西維美林或其鹽或西維美林異構體中的至少一種。
13.權利要求3-12任一項所述的眼用制劑在制備預防或治療眼部疾病的藥物中的應用。
14.根據權利要求13所述的應用，其特征在于，所述眼部疾病包括老花眼、高眼壓癥、干眼癥、屈光不正、畏光或閉角型青光眼中的至少一種。
15.根據權利要求14所述的應用，其特征在于，所述眼部疾病包括：
16.權利要求3-12任意一項所述的眼用制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
17.根據權利要求16所述的制備方法，其特征在于，還包括：
...【技術特征摘要】
1.西維美林或其鹽或其立體異構體在制備眼用制劑中的應用，其特征在于，所述的眼用制劑中包括西維美林活性成分和維生素或類維生素物質，所述的維生素或類維生素物質為硫辛酸、維生素b12、泛酸鈉或煙酰胺；
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，按重量份數計，所述的眼用制劑包含西維美林或其鹽或其立體異構體0.1-10份和維生素或類維生素物質0-10份。
3.一種眼用制劑，其特征在于，按重量份數計，包含西維美林或其鹽或其立體異構體0.1-10份和維生素或類維生素物質0-10份；
4.根據權利要求3所述的眼用制劑，其特征在于，按重量份數計，包含西維美林或其鹽或其立體異構體1-5份，所述維生素或類維生素物質的份數為0-2份。
5.根據權利要求4所述的眼用制劑，其特征在于，按重量份數計，包含西維美林或其鹽或其立體異構體2-5份，所述維生素或類維生素物質的份數為0.01-0.1份。
6.根據權利要求2所述的眼用制劑，其特征在于，所述眼用制劑的劑型包括滴眼劑、眼凝膠劑、眼膏劑、眼貼劑、眼膜劑、洗眼劑或眼內注射劑。
7.根據權利要求6所述的眼用制劑，其特征在于，所述眼用制劑的ph值調節至4.0-9.0。
8.根據權利要求7所述的眼用制劑，其特征在于，所述眼用制劑的滲透壓值調節至260-350mosmol/kg。
9.根據權利要求7-8任一項所述的眼用制劑，其特征在于，ph值調節通過ph調節劑...
【專利技術屬性】
技術研發人員：請求不公布姓名，請求不公布姓名，請求不公布姓名，
申請(專利權)人：蘇州普樂康醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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