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    用氣相色譜柱前衍生分離測定加替酸乙酯及其雜質的方法技術
    
                            
    技術編號：44385088 閱讀：3 留言：0更新日期：2025-02-25 10:00
    
                        
    
                        
    
                            
                            本發明專利技術屬于藥物分析技術領域，具體涉及一種用氣相色譜柱前衍生分離測定加替酸乙酯及其雜質的方法。該雜質包括雜質SM<subgt;1c5</subgt;、雜質SM<subgt;1c8</subgt;、雜質SM<subgt;1c</subgt;中的一種或多種。該方法包括：以乙醇為衍生劑，分別對各組分進行柱前衍生處理，得到雜質SM<subgt;1c5</subgt;衍生物、雜質SM<subgt;1c8</subgt;衍生物和/或雜質SM<subgt;1c</subgt;衍生物；衍生化后的化合物采用氣相色譜進行分離；所述氣相色譜中，采用以6％氰丙基苯基?94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管柱為色譜柱，利用升溫程序進行分離，并進入檢測器進行檢測；然后根據色譜圖對各組分進行定性，并采用限度法判定檢測品中雜質含量是否合格。該方法具有分離度好、耐用性好、靈敏度高、重現性好的特點。
    
                            
                            
    


    
                            

                            
    【技術實現步驟摘要】
    
                                
    本專利技術屬于藥物分析，具體涉及一種用氣相色譜柱前衍生分離測定加替酸乙酯及其雜質的方法。

    技術介紹
    1、加替酸乙酯是合成鹽酸莫西沙星的關鍵起始原料。其中文化學名為1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯，英文化學名為maxifloxacindifluoro?methoxy?ethyl?ester，分子式為c16h15f2no4，分子量為323.29，cas號為112811-71-9，結構式如式ⅰ所示。
    2、
    3、研究發現，加替酸乙酯中容易引入3種雜質：sm1c5、sm1c8和sm1c。該3種雜質均具有酰氯警示結構，非常不穩定。對加替酸乙酯中該3種酰氯雜質進行控制，對提高鹽酸莫西沙星品質具有重要的意義。
    4、部分現有技術對加替羧酸乙酯相關雜質的分析方法進行了報道，例如，cn114113353a專利公開了一種分離檢測加替羧酸乙酯和/或相關雜質的方法，該方法為高效液相色譜法，色譜柱是以苯基鍵合硅膠為填充劑，采用緩沖鹽溶液和有機溶劑進行梯度洗脫，流速為0.9～1.1ml/min，柱溫為23～27℃。cn114113355b專利公開了一種利用高效液相色譜法分析加替羧酸乙酯及相關雜質的方法，色譜柱是以十八烷基鍵合硅膠為填充劑，采用緩沖鹽溶液和有機溶劑進行梯度洗脫，流速為0.9～1.1ml/min，柱溫為18～22℃；檢測波長為220nm或250nm。這些現有技術均采用高效液相色譜法進行分析，無法實現加替酸乙酯中sm1c5、sm1c8和sm1c的測定。

    技術實現思路
    1、有鑒于此，本專利技術的目的之一在于提供一種基于氣相色譜法分離加替酸乙酯及其酰氯雜質的方法，該方法可以在較短的時間之內完成多種物質的分離。
    2、為實現上述目的，本專利技術的技術方案為：
    3、基于氣相色譜法分離加替酸乙酯及其酰氯雜質的方法，所述加替酸乙酯和所述酰氯雜質共同組成組合物，所述酰氯雜質包括雜質sm1c5、雜質sm1c8、雜質sm1c中的任一種或多種；所述方法包括：以乙醇為衍生劑，分別對各組分進行柱前衍生處理，得到雜質sm1c5衍生物、雜質sm1c8衍生物和/或雜質sm1c衍生物；衍生化后的化合物采用氣相色譜進行分離；所述氣相色譜中，采用以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管柱為色譜柱，利用升溫程序進行分離。
    4、所述組合物中的每種組分以及各雜質衍生物的結構式如下：
    5、
    6、加替酸乙酯分離檢測后可用于參與下一步生產中。
    7、上述雜質可以按照多種方式排列組合。例如，組合方式1：雜質sm1c5、雜質sm1c8。又如，組合方式2:雜質sm1c5、雜質sm1c8、雜質sm1c。再如，組合方式3：雜質sm1c8、雜質sm1c。
    8、在此不窮舉所有排列組合方式。理論上，本方法的分離、鑒定和/或含量檢測的物質上限為n(為數量)種時，自然可以檢測1-n種物質。
    9、進一步，所述組合物中還包含甲醇、三乙胺、冰乙酸、乙酸乙酯、甲苯中的任一種或多種。
    10、進一步，所述升溫程序設置如下：
    11、第一階段：起始溫度120～150℃，維持2-5分鐘；
    12、第二階段：升溫至215～225℃；
    13、第三階段：升溫至235～245℃，維持10分鐘；
    14、從第一階段到第二階段的升溫速率為3～7℃/min；從第二階段到第三階段的升溫速率為8～12℃/min。
    15、作為優選的方案，所述升溫程序設置如下：
    16、第一階段：起始溫度128-132℃，維持3分鐘；
    17、第二階段：升溫至220℃；
    18、第三階段：升溫至240℃，維持10分鐘；
    19、從第一階段到第二階段的升溫速率為4～6℃/min；從第二階段到第三階段的升溫速率為10℃/min。
    20、作為最優選的方案，所述升溫程序設置如下：
    21、第一階段：起始溫度130℃，維持3分鐘；
    22、第二階段：升溫至220℃；
    23、第三階段：升溫至240℃，維持10分鐘；
    24、從第一階段到第二階段的升溫速率為5℃/min；從第二階段到第三階段的升溫速率為10℃/min。
    25、進一步，進樣口溫度為180～220℃，流速為1.0～2.0ml/min，分流比為18～22:1，載氣為氮氣。
    26、作為優選，進樣口溫度為200℃。
    27、作為優選，分流比為20:1。
    28、作為優選，流速為1.4～1.6ml/min，最優選為1.5ml/min。
    29、作為優選，進樣體積2μl。
    30、作為優選，色譜柱規格為db-62460m×0.32mm，1.8μm。
    31、進一步，樣品配制溶劑為二氯甲烷和乙醇的混合液。
    32、其中，乙醇作為衍生劑對各雜質進行柱前衍生。
    33、作為優選，溶劑中，二氯甲烷和乙醇的體積比為2:1。
    34、本方法中，還涉及待檢測樣品的處理方法，具體為：
    35、樣品溶液：取本品(加替酸乙酯)適量，精密稱定，加溶劑溶解并稀釋制成每1ml中約含60mg的溶液。
    36、對照品溶液：精密稱定雜質sm1c5、雜質sm1c8、雜質sm1c適量，用溶劑定量稀釋制成每1ml中約含雜質sm1c52.4μg、雜質sm1c82.4μg與雜質sm1c2.4μg的溶液。
    37、進一步，樣品溶液進樣采集完后，設置高溫240℃，平衡60min，再進其他溶液。
    38、本專利技術的目的之二在于提供一種鑒別加替酸乙酯中酰氯雜質的方法，該方法可以在較短的時間之內完成多種物質的鑒定。
    39、為實現上述目的，本專利技術的技術方案為：
    40、鑒別加替酸乙酯中酰氯雜質的方法，采用前述分離方法分離所述組合物，并進入檢測器進行檢測，得到色譜圖；通過比較檢測品與對照品的色譜圖譜特征，來確定檢測品中是否含有所述酰氯雜質。
    41、作為優選，所述檢測器為fid檢測器，檢測器溫度為220～280℃。
    42、作為優選，按照保留時間的先后順序，可以鑒定出組合物中的各組份，所述組合物的組份按照升序依次為：雜質sm1c5衍生物、雜質sm1c衍生物、雜質sm1c8衍生物。
    43、作為更優選，保留時間為14.6±0.5min，判定為雜質sm1c5衍生物；保留時間為21.4±0.5min，判定為雜質sm1c衍生物；保留時間為22.7±0.5min，判定為雜質sm1c8衍生物。
    44、可以根據保留時間來判定各組份。保留時間是指樣品從進入色譜柱到被檢測器檢測到所需的時間。這個時間是根據組分在色譜柱上的移動速度計算的，即從進樣開始到某個組分的色譜頂點(濃度極大值)的時間間隔。主要用于確定樣品中各組分的出峰順序和位置，是色譜分析中的基本本文檔來自技高網...
                            
    
                            
    【技術保護點】
    
                                
    1.基于氣相色譜法分離加替酸乙酯及其酰氯雜質的方法，其特征在于，所述加替酸乙酯和所述酰氯雜質共同組成組合物，所述酰氯雜質包括雜質SM1c5、雜質SM1c8、雜質SM1c中的任一種或多種；所述方法包括：以乙醇為衍生劑，分別對各組分進行柱前衍生處理，得到雜質SM1c5衍生物、雜質SM1c8衍生物和/或雜質SM1c衍生物；衍生化后的化合物采用氣相色譜進行分離；所述氣相色譜中，采用以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管柱為色譜柱，利用升溫程序進行分離；
    2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述升溫程序設置如下：
    3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，進樣口溫度為180～220℃，流速為1.0～2.0ml/min，分流比為18～22:1，載氣為氮氣。
    4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，樣品配制溶劑為二氯甲烷和乙醇的混合液。
    5.鑒別加替酸乙酯中酰氯雜質的方法，其特征在于，采用權利要求1-4任一項所述的方法分離所述組合物，并進入檢測器進行檢測，得到色譜圖；通過比較檢測品與對照品的色譜圖譜特征，來確定檢測品中是否含有所述酰氯雜質。
    6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述檢測器為FID檢測器，檢測器溫度為220～280℃。
    7.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，按照保留時間的先后順序，可以鑒定出組合物中的各組份，所述組合物的組份按照升序依次為：雜質SM1c5衍生物、雜質SM1c衍生物、雜質SM1c8衍生物。
    8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，保留時間為14.6±0.5min，判定為雜質SM1c5衍生物；保留時間為21.4±0.5min，判定為雜質SM1c衍生物；保留時間為22.7±0.5min，判定為雜質SM1c8衍生物。
    9.檢測加替酸乙酯中酰氯雜質含量是否合格的方法，其特征在于，采用權利要求5-8任一項所述的方法分離并鑒別加替酸乙酯中的酰氯雜質，得到色譜圖；根據所得色譜圖，采用限度法判定各雜質含量是否合格。
    10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，若檢測品中雜質SM1c5衍生物、雜質SM1c衍生物、雜質SM1c8衍生物中任一種或多種雜質峰面積大于對照品溶液色譜圖中相應雜質衍生物的峰面積，表示雜質含量不合格；反之，若檢測品中雜質SM1c5衍生物、雜質SM1c衍生物、雜質SM1c8衍生物中任一種或多種雜質峰面積不大于對照品溶液色譜圖中相應雜質衍生物的峰面積，表示雜質含量合格。
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    【技術特征摘要】
    
                                
    1.基于氣相色譜法分離加替酸乙酯及其酰氯雜質的方法，其特征在于，所述加替酸乙酯和所述酰氯雜質共同組成組合物，所述酰氯雜質包括雜質sm1c5、雜質sm1c8、雜質sm1c中的任一種或多種；所述方法包括：以乙醇為衍生劑，分別對各組分進行柱前衍生處理，得到雜質sm1c5衍生物、雜質sm1c8衍生物和/或雜質sm1c衍生物；衍生化后的化合物采用氣相色譜進行分離；所述氣相色譜中，采用以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管柱為色譜柱，利用升溫程序進行分離；
    2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述升溫程序設置如下：
    3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，進樣口溫度為180～220℃，流速為1.0～2.0ml/min，分流比為18～22:1，載氣為氮氣。
    4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，樣品配制溶劑為二氯甲烷和乙醇的混合液。
    5.鑒別加替酸乙酯中酰氯雜質的方法，其特征在于，采用權利要求1-4任一項所述的方法分離所述組合物，并進入檢測器進行檢測，得到色譜圖；通過比較檢測品與對照品的色譜圖譜特征，來確定檢測品中是否含有所述酰氯雜質。
    6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述檢測器為...
                            
    
                            
    【專利技術屬性】
    
                                技術研發人員：向虹帆，周書榮，陳雯，陳靜，劉潔，
    
        申請(專利權)人：重慶華邦制藥有限公司，
    
        類型：發明
    
        國別省市：
    
                            
    
                            
                        
    
                    
    
                    
                    
                     
                
    
                
                
    
                    
    
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