【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于小分子藥物，具體涉及一種含二聯氮雜環丁烷亞基結構的化合物的制備方法。
技術介紹
1、本專利技術的關聯申請化合物專利wo2023/116774a1中提供了一種新的含二聯氮雜環丁烷亞基結構的化合物——(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4h)-基)磺酰基)苯甲腈，如下式a所示：
2、
3、經所驗證的，該新穎的式a化合物其具備良好的pkr激動和/或usp9x抑制活性，可望用于預防和治療pkr和/或usp9x介導的相關疾病，諸如鐮刀形細胞貧血、β-地中海貧血、結直腸癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤或多發性骨髓瘤等。
4、在先化合物專利申請wo2023/116774a1中提供了一種式a化合物的合成方法，其反應路線如下：
5、
6、上述化合物專利中所記載的式a合成方法具有以下任一或多種不足：
7、首先，在先化合物專利中其合成目的僅是為了首次少量的獲取目標化合物，以供藥物早期發現研究使用。而對于式a化合物的重視效率、簡潔、方便等的工業化合成并未開展系統的適用性研究，因此未提出適于工業化應用的合成路線。
8、其次，在脫去芐氧基羰基保護基(-cbz)時，采取了三氟乙酸60℃攪拌過夜的方法，反應溫度較高，時間很長。這在工業化生產放大中將對生產設備提出很高的要求，不利于放大生產。
9、第三，依托其目前的具體合成步驟參數所
10、第四，所提供的反應條件相對苛刻，例如需要使用昂貴的grubbs催化劑，后處理難度高，不適合工業化放大生產。
技術實現思路
1、為了解決現有技術存在的上述問題，本專利技術目的在于提供一種適于工業化應用的含二聯氮雜環丁烷亞基結構的化合物(即式a所示化合物——(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4h)-基)磺酰基)苯甲腈)的制備方法。
2、本專利技術所提供的新的制備方法對式a化合物的工業化合成首次作出了系統化研究，依據不同的路線或反應條件選擇，可取得以下任一或多個技術效果：首先提供了一種不同于化合物的新的適于工業化的合成路線；其次可選的避免了一些極端反應條件的應用，如長時間的高溫反應，降低了對生產設備的條件要求；第三可選的提高了綜合總收率；第四可選的避免了昂貴的grubbs催化劑的運用，降低了后處理難度；等等。
3、本專利技術所采用的技術方案為：
4、本專利技術所提供的式a所示化合物的第一種合成路線如下：
5、
6、式1所示化合物或式3所示化合物均包含游離堿形式或任意可接受的鹽形式，所述可接受的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、草氯酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，式1所示化合物優選為對甲苯磺酸鹽形式，式3所示化合物優選為硫酸鹽形式；
7、r為氨基保護基，r可選擇為-cbz、-boc、-fmoc、-pmb、-bn、-trt、-tos、-pht或-alloc，優選為-cbz或-boc。
8、該第一種合成路線中，中間體式2化合物的制備方法，其包括以下反應，
9、
10、式1所示化合物包含游離堿形式或任意可接受的鹽形式，所述可接受的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、草氯酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，式1所示化合物優選為對甲苯磺酸鹽；
11、r為氨基保護基，r可選擇為-cbz、-boc、-fmoc、-pmb、-bn、-trt、-tos、-pht或-alloc，優選為-cbz或-boc；
12、所述反應中：
13、溶劑可選為四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙腈和丙酮中的一種或兩種以上的組合，優選四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈和丙酮中的一種或兩種以上的組合，特別優選乙腈和/或甲苯；
14、還可選添加有堿，所述堿可選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、n-乙基二異丙胺和吡啶中的一種或兩種以上的組合，優選為三乙胺、n-乙基二異丙胺和吡啶中的一種或兩種以上的組合，特別優選為三乙胺和/或n-乙基二異丙胺；所述堿的添加量可選為式1化合物的2當量以上，優選2～5當量，特別優選2.5當量；
15、反應時間可選控制為3～24小時，優選3小時；
16、反應溫度可選控制在0℃以上，優選0～45℃，特別優選0℃。
17、該第一種合成路線中，中間體式3化合物的制備方法，其包括以下反應，
18、
19、式3所示化合物包含游離堿形式或任意可接受的鹽形式，所述可接受的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、草氯酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，式3所示化合物優選為硫酸鹽形式；
20、r為氨基保護基，r可選擇為-cbz、-boc、-fmoc、-pmb、-bn、-trt、-tos、-pht或-alloc，優選為-cbz或-boc；
21、所述反應結束后的后處理中：
22、可選添加有反應淬滅劑，反應淬滅劑可選為鹽酸、三氟乙酸、乙酸、無水甲醇、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸和水中的一種或兩種以上的組合，優選為鹽酸、乙酸、無水甲醇、硫酸和水中的一種或兩種以上的組合，特別優選為硫酸；所述硫酸可選為濃硫酸，所述濃硫酸的添加量可選為式2化合物的0.6～1.5當量，優選為1.15當量；
23、可選還添加有分散劑，所述分散劑可選為乙腈、異丙醇、乙醇和/或甲醇，優選為甲醇。
24、r為-cbz時，所述反應中脫除氨基保護基的試劑為tmsi，反應溶劑為二氯甲烷。
25、該第一種合成路線中，式a所示化合物的制備方法，其包括以下反應，
26、
27、式3所示化合物包含游離堿形式或任意可接受的鹽形式，所述可接受的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、草氯酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，式3所示化合物優選為硫酸鹽形式；
28、所述反應中：
29、添加的縮合劑種類或種類組合可選為hatu、hbtu、edci+hobt、dic+hobt、dcc+hobt、pybop、eedq或dmt-mm，優選為dmt-mm縮合體系；
30、溶劑可選為二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮和n-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種以上的組合，或者溶劑可選為二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮和n-甲基吡咯烷酮中的任一與水、甲醇和乙醇中的任一的組合，溶劑優選為n,n-二甲基甲本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式A所述化合物的制備方法，其包括以下合成路線：
2.中間體式2化合物的制備方法，其包括以下反應，
3.根據權利要求2所述的中間體式2化合物的制備方法，其包括以下步驟，
4.中間體式3化合物的制備方法，其包括以下反應，
5.根據權利要求4所述的中間體式3化合物的制備方法，其特征在于，
6.根據權利要求4所述的中間體式3化合物的制備方法，其包括以下步驟，
7.式A所示化合物的制備方法，其包括以下反應，
8.根據權利要求7所述的式A所示化合物的制備方法，其包括以下步驟，
9.根據權利要求8所述的式A所述化合物的制備方法，其特征在于，所述后處理包括如下步驟：
10.根據權利要求9所述的式A所述化合物的制備方法，其特征在于，所述后處理后還包括重結晶處理，所述重結晶包括如下步驟：
11.式Ⅰ所述化合物的制備方法，其包括以下合成路線：
12.中間體式4化合物的制備方法，其包括以下反應，
13.根據權利要求12所述的中間體式4化合物的制備方法，包括以
14.中間體式5化合物的制備方法，其包括以下反應，
15.根據權利要求14所述的中間體式5化合物的制備方法，其特征在于，
16.根據權利要求14所述的中間體式5化合物的制備方法，其包括以下步驟，
17.式A所示化合物的制備方法，其包括以下反應，
18.根據權利要求17所述的式A所示化合物的制備方法，其包括以下反應，
19.根據權利要求1、2、11或12所述的制備方法，其特征在于，式1所述化合物通過以下路線制備：
20.藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1、7、11或17所述制備方法制備所得的式A化合物產品和藥學上可接受的輔料，式A化合物產品的HPLC含量純度不小于99％。
...【技術特征摘要】
1.式a所述化合物的制備方法，其包括以下合成路線：
2.中間體式2化合物的制備方法，其包括以下反應，
3.根據權利要求2所述的中間體式2化合物的制備方法，其包括以下步驟，
4.中間體式3化合物的制備方法，其包括以下反應，
5.根據權利要求4所述的中間體式3化合物的制備方法，其特征在于，
6.根據權利要求4所述的中間體式3化合物的制備方法，其包括以下步驟，
7.式a所示化合物的制備方法，其包括以下反應，
8.根據權利要求7所述的式a所示化合物的制備方法，其包括以下步驟，
9.根據權利要求8所述的式a所述化合物的制備方法，其特征在于，所述后處理包括如下步驟：
10.根據權利要求9所述的式a所述化合物的制備方法，其特征在于，所述后處理后還包括重結晶處理，所述重結晶包括如下步驟：
11.式ⅰ所述化合物的制備方法，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：胡昊，陳垌琿，廖健宇，莫成剛，李林斌，黃浩喜，
申請(專利權)人：成都倍特藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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