【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥，主要涉及一種含氟n-芳基纈氨酸衍生物及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、有機含氟化合物在目前上市藥物中占到20％～25％，在上市農(nóng)藥中占30％～40％，在藥物化學(xué)中發(fā)揮了重要作用。氟原子或含氟基團的引入會改變化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，因此含氟化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等諸多領(lǐng)域。例如上市銷售的含氟藥物降膽固醇藥物阿托伐他汀、抗腫瘤藥物長春氟寧、治療肺癌的藥物易瑞沙等。氟代會改變小分子與蛋白質(zhì)的結(jié)合親和力，從而影響化合物的活性及成藥性。含氟藥物具有防齲作用、抗菌作用、抗炎作用、對骨骼保護作用、降低血液中膽固醇水平、抗腫瘤等功能。例如，含氟氨基酸已被用作抗病毒和抗腫瘤劑，含氟氨基酸與蛋白質(zhì)的結(jié)合后能增強蛋白質(zhì)的活性。含氟藥物氟伐他汀鈉是常用降血脂藥物，降血脂效果好，屬于甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑，主要在肝臟中起作用。含氟氨基酸及其衍生物是具有特殊生物活性的一類化合物，具有潛在的藥用價值，有望成為合成藥物中重要一員。但目前含氟n-芳基纈氨酸衍生物的合成及功能應(yīng)用少有報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)提供了一種含氟n-芳基纈氨酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
2、
3、本專利技術(shù)含氟n-芳基纈氨酸衍生物，以對羥基苯甲酸為原料，通過酰胺化、醚化、鹵代、水解步驟合成，具體步驟如下：
4、
5、(1)酰胺化反應(yīng)
6、在三頸燒瓶中加入對羥基苯甲酸、l-纈氨酸鹽酸鹽、縮合劑、二氯甲烷、堿，在室溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)產(chǎn)物倒入分液
7、
8、所述縮合劑選自dcc、edc、卡特縮合劑(bop)，堿選自三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺(diepa)；
9、(2)醚化反應(yīng)
10、將三乙二醇、吡啶添加到二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入對甲苯磺酰氯，室溫攪拌反應(yīng)結(jié)束后，用鹽酸洗滌反應(yīng)液至中性，再用蒸餾水洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜純化得到中間體2’；
11、
12、將中間體1、中間體2’、三苯基磷溶于二氯甲烷中，冷卻至0℃，攪拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯，反應(yīng)結(jié)束后，再用蒸餾水洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜純化得到中間體2；
13、
14、(3)鹵代反應(yīng)
15、將中間體2、氟化鉀、穴醚k222(4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雙環(huán)[8.8.8]二十六烷)溶于無水乙腈中，回流反應(yīng)至原料消失，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離純化的到中間體3；
16、
17、(4)水解反應(yīng)
18、將中間體化合物3溶于醇中，再加入1m堿溶液，室溫攪拌至原料消失，反應(yīng)結(jié)束后用1m鹽酸調(diào)節(jié)ph至中性，乙酸乙酯萃取，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜純化得到終產(chǎn)物4(含氟n-芳基纈氨酸衍生物)；
19、所述醇為甲醇或乙醇，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉；
20、
21、本專利技術(shù)另一目的是將含氟n-芳基纈氨酸衍生物應(yīng)用在制備預(yù)防或治療糖代謝紊亂藥物、血脂異常藥物中。
22、本專利技術(shù)將上述含氟n-芳基纈氨酸衍生物應(yīng)用在制備預(yù)防或治療糖代謝紊亂藥物、血脂異常藥物中，所述藥物的成分(或有效成分)為上述糖基化靈芝酸，還可以加入一種或多種產(chǎn)品生產(chǎn)上可接受的輔料，以改善有效成分的吸收效果或便于使用，如制成膠囊或丸劑、粉劑、片劑、粒劑、口服液和注射液等，即制成適宜的使用劑型。
23、本專利技術(shù)含氟n-芳基纈氨酸衍生物可以加強hepg2細胞對葡萄糖的攝取與消耗，有效改善細胞胰島素抵抗，具有良好的體外降糖活性，為預(yù)防或治療糖代謝紊亂提供了新藥物；且本專利技術(shù)化合物制備原料易得、條件溫和、方法簡單且操作方便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)和市場推廣應(yīng)用。
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1.結(jié)構(gòu)式如下式所示的含氟N-芳基纈氨酸衍生物：
2.權(quán)利要求1所述的含氟N-芳基纈氨酸衍生物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【技術(shù)特征摘要】
1.結(jié)構(gòu)式如下式所示的含氟n-芳基纈氨酸衍生物：
2.權(quán)利要求...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：曲媛，何冠嬉，
申請(專利權(quán))人：昆明理工大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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