【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及生物醫(yī)藥，具體涉及sirt7和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在抑制hbv、乙肝治療中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、乙型肝炎病毒(hepatitis?b?virus，hbv)感染是引起肝病和癌癥的主要原因。hbv是一種嗜肝性dna病毒，它的雙鏈基因組dna可以采取兩種形式：松弛的環(huán)狀dna(通常在約90％的病毒體中存在)或雙鏈線性dna(約10％的病毒體中存在)。hbv基因組包含四個(gè)重疊的開放閱讀框，它們編碼7種病毒蛋白，包括：hbv核心抗原(hbcag)、e抗原(hbeag)、表面抗原(hbsag，有大、中、小三種形式)、聚合酶(hbvpol)和x蛋白(hbx)。慢性hbv感染通常是終生的(幾乎沒有例外)，因?yàn)樵摬《疽寻l(fā)展出多種持久性機(jī)制來逃避免疫監(jiān)視，目前發(fā)現(xiàn)最主要的一種是hbv可以通過高度穩(wěn)定的模擬微型染色體作為模板(cccdna)進(jìn)行自身dna的復(fù)制。hbv感染的后果取決于病毒與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用。
2、組蛋白(histone)是真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)與原核細(xì)胞中的堿性蛋白質(zhì)，和dna共同組成核小體結(jié)構(gòu)。它們是染色質(zhì)的主要蛋白質(zhì)組分，作為dna纏繞的線軸，并在基因調(diào)控中發(fā)揮作用。組蛋白通常含有h1，h2a，h2b，h3，h4等5種成分。除h1外，其他4種組蛋白均分別以二聚體(共八聚體)相結(jié)合，形成核小體核心。dna便纏繞在核小體的核心上。腺病毒e1a相關(guān)的300kda蛋白(adenoviral?e1abindingprotein?of300kda,p300)和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(crebbindi
3、蛋白質(zhì)的乙酰化是一種類似于磷酸化的修飾，它發(fā)生在翻譯之后，可以通過改變蛋白質(zhì)的表面電荷和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)構(gòu)象或蛋白質(zhì)相互作用來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶是體內(nèi)組蛋白乙酰化反應(yīng)的關(guān)鍵酶。目前已證實(shí)并被廣泛接受的觀點(diǎn)有兩種：第一種，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶催化乙酰輔酶a上的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白n端特異性的賴氨酸殘基上的ε-nh2基團(tuán)上，中和了賴氨酸殘基的正電荷，使組蛋白和dna之間親和力降低；另一種是乙酰化的信號(hào)改變了核小體和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，達(dá)到了染色質(zhì)重塑的結(jié)果。兩種機(jī)制最終都使染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)趨于松散，更利于dna的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。h3k18ac，即組蛋白h3的第18位賴氨酸乙酰化(histone?h3?lysine?18acetylation)，是表觀遺傳學(xué)中的一個(gè)重要修飾方式。在真核生物的細(xì)胞核中，dna與組蛋白緊密結(jié)合形成染色質(zhì)，而組蛋白的n端尾巴可以發(fā)生多種化學(xué)修飾，這些修飾被稱為組蛋白修飾。這些修飾在調(diào)控基因表達(dá)、dna復(fù)制、dna修復(fù)以及細(xì)胞分化等過程中起著關(guān)鍵作用。乙酰化是組蛋白修飾的一種常見類型，它通常發(fā)生在組蛋白尾巴的賴氨酸殘基上。h3k18ac作為其中的一種，與基因表達(dá)的激活密切相關(guān)。當(dāng)h3k18發(fā)生乙酰化時(shí)，可能會(huì)改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，使其更加疏松，從而有利于轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)控蛋白的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。此外，h3k18ac還與其他組蛋白修飾存在交互作用，共同調(diào)控基因的表達(dá)模式。例如，它與h3k4me3(組蛋白h3的第4位賴氨酸三甲基化)等激活性修飾往往共同出現(xiàn)在基因啟動(dòng)子區(qū)域，標(biāo)志著這些基因處于活躍轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。在疾病研究中，h3k18ac的異常修飾也與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。例如，在癌癥中，h3k18ac的異常可能導(dǎo)致腫瘤相關(guān)基因的異常表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，研究h3k18ac的修飾機(jī)制及其在疾病中的作用，對(duì)于理解疾病的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療策略具有重要意義。
4、沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent?information?regulator，sirt)家族蛋白由7個(gè)高度保守的nad+依賴性蛋白質(zhì)脫乙酰基酶組成，調(diào)節(jié)大量的細(xì)胞途徑，并阻止衰老和與年齡相關(guān)疾病的進(jìn)展。sirts屬于組蛋白去乙酰化酶的一類，它可以催化從組蛋白的賴氨酸殘基上去除乙酰基。沉默信息調(diào)節(jié)因子7(sirt7)是一種特異性組蛋白去乙酰化酶，已成為細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、轉(zhuǎn)錄、核糖體生物發(fā)生、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子。近年來的很多研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展過程中，sirt7具有重要的調(diào)節(jié)作用。但是，sirt7在hbv復(fù)制中的作用機(jī)理尚不完善。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是針對(duì)上述問題，提供一種sirt7和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在抑制hbv、乙肝治療中的應(yīng)用。
2、本專利技術(shù)為了實(shí)現(xiàn)其目的，采用的技術(shù)方案是：
3、本專利技術(shù)的第一方面提供sirt7作為靶標(biāo)在篩選抑制hbv復(fù)制的試劑或藥物中的應(yīng)用。
4、本專利技術(shù)的第二方面提供sirt7作為靶標(biāo)在篩選治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
5、在上述應(yīng)用技術(shù)方案中，sirt7通過脫乙酰h3k18ac抑制hbv的復(fù)制。
6、本專利技術(shù)的第三方面提供組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備抑制hbv復(fù)制的試劑或藥物中的應(yīng)用。
7、本專利技術(shù)的第四方面提供組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
8、在上述應(yīng)用技術(shù)方案中，所述組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑抑制h3k18乙酰化。
9、所述組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑抑制ccc-dna微染色體h3k18乙酰化。
10、本專利技術(shù)的第五方面提供一種抑制hbv復(fù)制或者治療乙型肝炎的藥物，其有效成分包括組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
11、上述的藥物技術(shù)方案中，所述組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑ii。
12、本專利技術(shù)的有益效果是：
13、本專利技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙酰化可以促進(jìn)hbv表達(dá)，sirt7可以通過使組蛋白h3k18ac去乙酰化來抑制hbv的復(fù)制，h3k18ac可以作為hbv治療的一個(gè)重要靶標(biāo)，靶向h3k18ac在一定程度上可能起到治療hbv的作用。本專利技術(shù)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶特異性抑制劑抑制ccc-dna上h3k18乙酰化，進(jìn)而抑制hbv的復(fù)制，其有希望作為抑制hbv病毒復(fù)制的一個(gè)新藥物，為hbv的治療提供一個(gè)新的方向和思路。
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1.SIRT7作為靶標(biāo)在篩選抑制HBV復(fù)制的試劑或藥物中的應(yīng)用。
2.SIRT7作為靶標(biāo)在篩選治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于：SIRT7通過脫乙酰H3K18Ac抑制HBV的復(fù)制。
4.組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備抑制HBV復(fù)制的試劑或藥物中的應(yīng)用。
5.組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用，其特征在于：所述組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑抑制H3K18乙酰化。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑抑制ccc-DNA微染色體H3K18乙酰化。
8.一種抑制HBV復(fù)制或者治療乙型肝炎的藥物，其特征在于：其有效成分包括組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用或者權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于：所述組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑II。
【技術(shù)特征摘要】
1.sirt7作為靶標(biāo)在篩選抑制hbv復(fù)制的試劑或藥物中的應(yīng)用。
2.sirt7作為靶標(biāo)在篩選治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于：sirt7通過脫乙酰h3k18ac抑制hbv的復(fù)制。
4.組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備抑制hbv復(fù)制的試劑或藥物中的應(yīng)用。
5.組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：白云芳，唐開福，趙月梅，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：重慶醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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