【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥，主要涉及天然產物雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，該化合物具有較強的結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶抑制活性和中等強度抗菌活性。
技術介紹
1、結核病是由致命的結核分枝桿菌(mtb)病原體引起的，目前仍是世界上最致命的傳染病之一。近年，盡管結核病的發病率有所下降，但結核病治療仍面臨治療周期長，耐藥菌株尤其是耐多藥(mdr)和超級耐藥(xdr)菌株不斷增加的巨大挑戰。對藥物敏感結核病的標準化治療持續6個月，包括2個月的利福平，異煙肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，其次是利福平和異煙肼至少4個月，才能徹底根除mtb。然而，耐藥結核病的治療需要20個月以上。因此，需要更有效的抗結核藥物來對抗潛伏結核病和mdr/xdr結核病。
2、支鏈氨基酸合成途徑是結核分枝桿菌(mtb)生長的關鍵，其中涉及的酶是治療結核病的有前途的靶點。研究表明，支鏈氨基酸的缺乏可導致mtb的生長受限和毒力減弱甚至消除。合成支鏈氨基酸的第一步是由乙酰羥基酸合酶(ahas)催化的，該酶于1958年在大腸桿菌中首次發現。迄今為止，ahas已在細菌、真菌和植物中發現，但在哺乳動物中尚未發現。因此，ahas抑制劑作為抗菌劑的發現引起了越來越多的興趣。已報道的以磺脲類和咪唑啉酮為特征的ahas抑制劑被用作植物除草劑，其抑制效力有限，對人體有害，不適合用于抗結核治療。
3、天然產物是尋求新抗生素的寶庫，許多傳統藥物已被用于結核病治療的補充。然而除了氯黃酮素和哈茨木酸外，很少有天然產物作為mtbahas的抑制劑。虛擬篩選為高通量
技術實現思路
1、本專利技術涉及天然產物雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，該化合物具有較強的結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶抑制活性和中等強度抗菌活性，經結構改造可獲得抑制作用更強、毒性更低、生物利用度更高的乙酰羥基酸抑制劑類抗結核藥物。
2、1.雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，其結構特征如下：
3、
4、2.所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，所述對結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶半抑制濃度為805nm，抗恥垢分枝桿菌的99％抑菌濃度為62.5μm，抗結核分枝桿菌的99％抑菌濃度為80μm，雷公藤紅素可作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑結構。
5、3.所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，所述雷公藤紅素可進行如下結構衍生，包括但不限于雷公藤紅素的2位羰基成肟；3-位羥基成醚類、酯類、碳酸酯類、碳酰胺類；4，5，6位連接硝基、鹵素、腈基、取代苯基、取代1，4-二氮六環、取代吲哚類、取代硫酚、硫醚、磺酸鹽；29位成酯類、碳酸酯類、碳酰二胺類、n-酰化氨基酸類。
6、4.所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，雷公藤紅素的類似物作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶抑制劑屬于本權利保護范圍。
7、5.所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，所述先導結構雷公藤紅素來自于天然產物雷公藤根，其基于此母體衍生的結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶抑制劑屬于本權利保護范圍。
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1.雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，其結構特征如下：
2.根據權利要求1所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，所述對結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶半抑制濃度為805nM，抗恥垢分枝桿菌的99％抑菌濃度為62.5μM，抗結核分枝桿菌的99％抑菌濃度為80μM，雷公藤紅素可作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑結構。
3.根據權利要求1所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，所述雷公藤紅素可進行如下結構衍生，包括但不限于雷公藤紅素的2位羰基成肟；3-位羥基成醚類、酯類、碳酸酯類、碳酰胺類；4，5，6位連接硝基、鹵素、腈基、取代苯基、取代1，4-二氮六環、取代吲哚類、取代硫酚、硫醚、磺酸鹽；29位成酯類、碳酸酯類、碳酰二胺類、N-酰化氨基酸類。
4.根據權利要求1所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，雷公藤紅素的類似物作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶抑制劑屬于本權利保護范圍。
5.根據權利要求1所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑
...【技術特征摘要】
1.雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，其結構特征如下：
2.根據權利要求1所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，所述對結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶半抑制濃度為805nm，抗恥垢分枝桿菌的99％抑菌濃度為62.5μm，抗結核分枝桿菌的99％抑菌濃度為80μm，雷公藤紅素可作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑結構。
3.根據權利要求1所述雷公藤紅素作為結核分枝桿菌乙酰羥基酸合酶先導抑制劑的應用，所述雷公藤紅素可進行如下結構衍生，包括但不限于雷公藤紅素的2位羰基成肟；3-位羥基成醚類、酯...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊曉蘭，牛艷紅，藍浩洋，
申請(專利權)人：重慶醫科大學國際體外診斷研究院，
類型：發明
國別省市：
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