【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及可用于治療獲得性免疫缺陷綜合征(aids)的抗病毒化合物和組合物。
技術介紹
1、由式i表示的4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(efda)(mk-8591)：
2、
3、是一種核苷類似物，可作為核苷逆轉錄酶的有效抑制劑(current?opinion?inhiv?and?aids?2018,13,294-299)，可用作治療和暴露前預防hiv-1感染的抗逆轉錄病毒藥物。efda在細胞中代謝為活性三磷酸合成代謝物(efda-tp)，該代謝物抑制hiv逆轉錄酶。
4、然而，efda具有相對高的水溶性和相對短時間過程的血藥濃度。結果是當將efda施用于病人用于治療人類免疫缺陷病毒(hiv)感染或用于暴露前預防時，efda只能提供有限的病毒抑制持續時間。因此，需要能夠延長給藥后病毒抑制持續時間的配方。本專利技術的化合物和藥物制劑滿足了這種需要。
技術實現思路
1、本專利技術的抗病毒化合物是efda的二酯并且在水中具有有限的溶解度。盡管efda在生理ph下具有0.877mg/ml的水溶性，但本專利技術的efda二酯在生理ph下具有小于0.03mg/ml的水溶性，優選地小于0.002mg/ml。這些efda的二酯是結晶的，可用于提供延長的hiv抑制持續時間，并且可以在藥學上可接受的載體中作為懸浮液不經胃腸道施用。人類受試者的優選預防劑量是約80mg至約800mg范圍內的efda二酯，以約6個月的間隔，以每劑約0.5ml至約4ml的劑量體積不
2、本專利技術包含抗病毒化合物的不經胃腸道制劑可以是包含抗病毒化合物以及藥學上可接受輔料的干燥制劑或抗病毒化合物在水性或油基介質中的穩定懸浮液。
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1.一種式(II)的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基異丁酸酯。
3.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氫呋喃-3-基2-丁酸乙酯。
4.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((環戊烷羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基環戊烷羧酸酯。
5.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((2-苯基乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2-苯乙酸酯。
6.水性不經胃腸道懸浮液，其包含式(II)的化合物：
7.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述化合物以所述懸浮液重量的約3％至4.5％的
8.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。
9.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述懸浮劑選自由甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成的組。
10.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述化合物是結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2((2-苯基乙酰氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基2-苯乙酸酯。
11.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述化合物是結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氫呋喃-3-基2-丁酸乙酯。
12.在患者體內抑制人類免疫缺陷病毒的方法，其包括向患者以水性懸浮液不經胃腸道施用有效量的權利要求1所述化合物。
13.根據權利要求12所述的方法，其中，所述施用是三個月的給藥方案。
14.根據權利要求12所述的方法，其中，所述有效量是約80mg至約800mg范圍內的劑量。
15.根據權利要求12所述的方法，其中，所述有效量是約200mg至約400mg范圍內的劑量。
16.根據權利要求12所述的方法，其中，所述化合物是結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((2-苯基乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2-苯乙酸酯。
17.根據權利要求12所述的方法，其中，所述化合物是結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氫呋喃-3-基2-丁酸乙酯。
18.在未感染HIV的人類受試者中預防HIV感染的方法，其包括以半年的給藥方案向人類受試者以水性懸浮液不經胃腸道施用有效量的權利要求1所述化合物。
19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述化合物以約80mg至約800mg范圍內的單位劑量施用。
20.根據權利要求18所述的方法，其中，所述化合物以每劑約0.5mL至約4mL范圍內的劑量體積施用。
21.根據權利要求6或7所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。
22.根據權利要求6、7或21中任一項所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述懸浮劑選自由甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成的組。
23.根據權利要求6、7、21或22中任一項所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述化合物是結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2((2-苯基乙酰氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基2-苯乙酸酯或結晶的(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氫呋喃-3-基2-丁酸乙酯。
24.在患者體內抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)的方法，其包括向患者以水性懸浮液不經胃腸道施用有效量的權利要求1至5中任一項所述的化合物。
25.根據權利要求24所述的方法，其中，所...
【技術特征摘要】
1.一種式(ii)的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基異丁酸酯。
3.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氫呋喃-3-基2-丁酸乙酯。
4.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-(((環戊烷羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基環戊烷羧酸酯。
5.根據權利要求1所述的化合物，其為結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((2-苯基乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2-苯乙酸酯。
6.水性不經胃腸道懸浮液，其包含式(ii)的化合物：
7.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述化合物以所述懸浮液重量的約3％至4.5％的量存在，所述非離子表面活性劑以所述懸浮液重量的約0.1％至0.5％的量存在，所述懸浮劑以所述懸浮液重量的約0.1％至0.5％的量存在。
8.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。
9.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述懸浮劑選自由甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成的組。
10.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述化合物是結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2((2-苯基乙酰氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基2-苯乙酸酯。
11.根據權利要求6所述的水性不經胃腸道懸浮液，其中，所述化合物是結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氫呋喃-3-基2-丁酸乙酯。
12.在患者體內抑制人類免疫缺陷病毒的方法，其包括向患者以水性懸浮液不經胃腸道施用有效量的權利要求1所述化合物。
13.根據權利要求12所述的方法，其中，所述施用是三個月的給藥方案。
14.根據權利要求12所述的方法，其中，所述有效量是約80mg至約800mg范圍內的劑量。
15.根據權利要求12所述的方法，其中，所述有效量是約200mg至約400mg范圍內的劑量。
16.根據權利要求12所述的方法，其中，所述化合物是結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((2-苯基乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2-苯乙酸酯。
17.根據權利要求12所述的方法，其中，所述化合物是結晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氫呋喃-3-基2-丁酸乙酯。
18.在未感...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A·K·查特吉，A·K·古普塔，A·M·埃利亞森，S·B·約瑟夫，
申請(專利權)人：斯克里普斯研究所，
類型：發明
國別省市：
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