【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法。
技術(shù)介紹
1、有機(jī)合成為利用簡單易得的原料，通過有機(jī)反應(yīng)，生成具有特定結(jié)構(gòu)和功能的有機(jī)化合物，需要考慮原料、成本、路線等因素；2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物是一類重要的醫(yī)藥農(nóng)藥中間體，其合成目前主要有以下幾種：
2、文獻(xiàn)cn111320548報道了一種2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的制備方法，具體路線如下：
3、
4、該路線氟化反應(yīng)選擇性較差(產(chǎn)物:異構(gòu)體＝30:1)且提純困難，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
5、文獻(xiàn)wo2021070124報道了一種制備2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具體路線如下：
6、
7、該路線起始原料昂貴且使用到劇毒氰化鈉，操作條件較為苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
8、文獻(xiàn)cn114920661報道了一種制備2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具體路線如下：
9、
10、文獻(xiàn)cn113717053報道了一種制備2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具體路線如下：
11、
12、該路線使用到強(qiáng)堿氨基鋰，操作條件較為苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
13、因此，采用廉價易得的起始原料，尋找到合適的放大工藝，最終研發(fā)出一種適合2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法具有重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下：
3、一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，反應(yīng)式為：
4、
5、以化合物i作為原料對其進(jìn)行硝化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物(化合物ii)進(jìn)行氨化反應(yīng)，氨化反應(yīng)產(chǎn)物(化合物iii)在適宜的反應(yīng)條件下鹵化反應(yīng)，所得產(chǎn)物(化合物iv)在適宜的反應(yīng)條件下氟化，所得產(chǎn)物(化合物v)在適宜的反應(yīng)條件下水解或醇解，而后再經(jīng)適宜的反應(yīng)條件下催化加氫脫鹵得到2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物(化合物x)；
6、反應(yīng)式其中：
7、x選自氯、溴或碘；y選自氯、溴或碘；r選自氫,c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、未取代或任意取代的芐基。
8、上述未取代或任意取代的芐基為芐基或芐基任選被以下1至5個取代基取代：鹵素、硝基、氰基、conh2、cho、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c2-c6烯基、c2-c6鹵代烯基、c2-c6炔基、c2-c6鹵代炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6鹵代烷硫基、c1-c6烷基氨基、c1-c6二烷基氨基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6鹵代烷基羰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6鹵代烷基磺酰基、c1-c6烷基亞磺酰基、c1-c6鹵代烷基亞磺酰基、c1-c6烷基氨基羰基或c1-c6烷基氨基磺酰基。
9、所述硝化反應(yīng)為以化合物i為原料在硫酸或冰乙酸分別與硝酸混合的混合溶液中，于-20-100℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物ii；其中，化合物i、硫酸/冰乙酸與硝酸的質(zhì)量比為1:1-10:1-5。
10、上述混合溶液可混合后加入、先后順序加入或先加其中一種溶液的一部分，剩余部分與另一種溶液混合加入。
11、所述硫酸加入體系后至體系內(nèi)硫酸濃度達(dá)到30％-90％。
12、所述硝酸為濃硝酸或發(fā)煙硝酸；其中，體系內(nèi)硝酸濃度為達(dá)到10％-70％。
13、所述氨化反應(yīng)為化合物ii在適宜的反應(yīng)溶劑a中，用氨氣置換后通入液氨，于0-130℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物iii；其中，化合物ii、反應(yīng)溶劑a與液氨的質(zhì)量比為1:1-50:0-1。
14、所述適宜的反應(yīng)溶劑a選自常見的醇類或苯類溶劑中的一種或幾種。如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯等中的一種或幾種。
15、所述鹵化反應(yīng)為化合物iii在適宜的鹵化試劑中，在適宜的催化劑a的存在下，于-20-200℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物iv；其中，化合物iii、鹵化試劑與催化劑a的質(zhì)量比為1:1-50:0.1-10。
16、所述適宜的鹵化試劑選自氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑中的一種或幾種；如氯氣、草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、液溴、氫溴酸、三溴氧磷、碘單質(zhì)、氫碘酸等中的一種或幾種；
17、適宜的催化劑a選自dmf或有機(jī)堿中的一種或幾種。如dmf、吡啶、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺等中的一種或幾種。
18、所述氟化反應(yīng)為化合物iv與適宜的氟化試劑在適宜的反應(yīng)溶劑b中，在有或無適宜的催化劑b的存在下，于0-200℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物v；其中，化合物iv、氟化試劑、反應(yīng)溶劑b與催化劑b的質(zhì)量比為1:0.1-3:1-50:0-1；
19、所述氟化試劑選自氟化鋰、氟化鉀、氟化鈉、氟化銨或氟化銫中的一種或幾種；反應(yīng)溶劑b選自極性非質(zhì)子溶劑或苯類溶劑中的一種或幾種；如dmf、dmso、環(huán)丁砜、苯、甲苯、二甲苯等中的一種或幾種。
20、適宜的催化劑b選自常見的季銨鹽類、季膦鹽類、環(huán)狀冠醚類或聚醚類相轉(zhuǎn)移催化劑中的一種或幾種。如四丁基溴化銨、四苯基溴化膦、18-冠-6-醚、聚乙二醇等中的一種或幾種。
21、所述水解或醇解為化合物iv在適宜的反應(yīng)溶劑c中，在適宜的催化劑c的存在下，于0-200℃反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物vi；其中，化合物v、反應(yīng)溶劑c與催化劑c的質(zhì)量比為1:1-50:0.1-50。
22、所述反應(yīng)溶劑c選自水、常見的醇類或芐醇類溶劑中的一種或幾種；如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、烯丙醇、炔丙醇、環(huán)己醇、環(huán)戊醇、芐醇、2-甲基芐醇、3-氟芐醇、4-三氟甲基芐醇等中的一種或幾種；
23、適宜的催化劑c選自鹽酸、硫酸、氯化亞砜、氯化氫、三氟甲磺酸、氫溴酸或溴化氫中的一種或幾種。
24、所述化合物vi在催化劑存在下直接催化加氫脫鹵得到化合物x，或先將硝基還原成胺基，而后在催化劑存在下直接催化加氫脫鹵得到化合物x。
25、所述催化劑存在下直接催化加氫脫鹵得到化合物x為化合物vi或化合物vi經(jīng)硝基還原后產(chǎn)物分別在適宜的反應(yīng)溶劑d中，在適宜的催化劑d存在下，于0-130℃的反應(yīng)溫度下通入氫氣、反應(yīng)壓力為0.1-10.0mpa加壓反應(yīng)得到2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物，即化合物x；其中，化合物vi、反應(yīng)溶劑d與催化劑d的質(zhì)量比為1:1-50:0.01-1；化合物vi經(jīng)硝基還原后產(chǎn)物、反應(yīng)溶劑d與催化劑d的質(zhì)量比為1:1-50:0.01-1。
26、將硝基還原成胺基的方法選自常用的硝基還原方法，如金屬還原、氯化亞錫還原、硫化物還原、金屬的氫化鹽還原等。
27、所述反應(yīng)溶劑d選自常見的醇本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于，反應(yīng)式為：
2.按權(quán)利要求1所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述硝化反應(yīng)為以化合物I為原料在硫酸或冰乙酸分別與硝酸混合的混合溶液中，于-20-100℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物II；其中，化合物I、硫酸/冰乙酸與硝酸的質(zhì)量比為1:1-10:1-5。
3.按權(quán)利要求2所述的一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述硝酸為濃硝酸或發(fā)煙硝酸。
4.按權(quán)利要求1所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述氨化反應(yīng)為化合物II在適宜的反應(yīng)溶劑A中，用氨氣置換后通入液氨，于0-130℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物III；其中，化合物II、反應(yīng)溶劑A與液氨的質(zhì)量比為1:1-50:0-1。
5.按權(quán)利要求4所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述適宜的反應(yīng)溶劑A選自常見的醇類或苯類溶劑中的一種或幾種。
6.按權(quán)利要求1所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類
7.按權(quán)利要求6所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述適宜的鹵化試劑選自氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑中的一種或幾種；適宜的催化劑A選自DMF或有機(jī)堿中的一種或幾種。
8.按權(quán)利要求1所述的一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述氟化反應(yīng)為化合物IV與適宜的氟化試劑在適宜的反應(yīng)溶劑B中，在有或無適宜的催化劑B的存在下，于0-200℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物V；其中，化合物IV、氟化試劑、反應(yīng)溶劑B與催化劑B的質(zhì)量比為1:0.1-3:1-50:0-1。
9.按權(quán)利要求8所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述氟化試劑選自氟化鋰、氟化鉀、氟化鈉、氟化銨或氟化銫中的一種或幾種；反應(yīng)溶劑B選自極性非質(zhì)子溶劑或苯類溶劑中的一種或幾種；適宜的催化劑B選自常見的季銨鹽類、季膦鹽類、環(huán)狀冠醚類或聚醚類相轉(zhuǎn)移催化劑中的一種或幾種。
10.按權(quán)利要求1所述的一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述水解或醇解為化合物IV在適宜的反應(yīng)溶劑C中，在適宜的催化劑C的存在下，于0-200℃反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物VI；其中，化合物V、反應(yīng)溶劑C與催化劑C的質(zhì)量比為1:1-50:0.1-50。
11.按權(quán)利要求10所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述反應(yīng)溶劑C選自水、常見的醇類或芐醇類溶劑中的一種或幾種；適宜的催化劑C選自鹽酸、硫酸、氯化亞砜、氯化氫、三氟甲磺酸、氫溴酸或溴化氫中的一種或幾種。
12.按權(quán)利要求1所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述化合物VI在催化劑存在下直接催化加氫脫鹵得到化合物X，或先將硝基還原成胺基，而后在催化劑存在下直接催化加氫脫鹵得到化合物X。
13.按權(quán)利要求12所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述催化劑存在下直接催化加氫脫鹵得到化合物X為化合物VI或化合物VI經(jīng)硝基還原后產(chǎn)物分別在適宜的反應(yīng)溶劑D中，在適宜的催化劑D存在下，于0-130℃的反應(yīng)溫度下通入氫氣、反應(yīng)壓力為0.1-10.0MPa加壓反應(yīng)得到2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物，即化合物X；其中，化合物VI、反應(yīng)溶劑D與催化劑D的質(zhì)量比為1:1-50:0.01-1；化合物VI經(jīng)硝基還原后產(chǎn)物、反應(yīng)溶劑D與催化劑D的質(zhì)量比為1:1-50:0.01-1。
14.按權(quán)利要求12所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述反應(yīng)溶劑D選自常見的醇類、酯類或苯類溶劑中的一種或幾種；適宜的催化劑D選自常見的負(fù)載金屬催化劑中的一種或幾種。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于，反應(yīng)式為：
2.按權(quán)利要求1所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述硝化反應(yīng)為以化合物i為原料在硫酸或冰乙酸分別與硝酸混合的混合溶液中，于-20-100℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物ii；其中，化合物i、硫酸/冰乙酸與硝酸的質(zhì)量比為1:1-10:1-5。
3.按權(quán)利要求2所述的一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述硝酸為濃硝酸或發(fā)煙硝酸。
4.按權(quán)利要求1所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述氨化反應(yīng)為化合物ii在適宜的反應(yīng)溶劑a中，用氨氣置換后通入液氨，于0-130℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物iii；其中，化合物ii、反應(yīng)溶劑a與液氨的質(zhì)量比為1:1-50:0-1。
5.按權(quán)利要求4所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述適宜的反應(yīng)溶劑a選自常見的醇類或苯類溶劑中的一種或幾種。
6.按權(quán)利要求1所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述鹵化反應(yīng)為化合物iii在適宜的鹵化試劑中，在適宜的催化劑a的存在下，于-20-200℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物iv；其中，化合物iii、鹵化試劑與催化劑a的質(zhì)量比為1:1-50:0.1-10。
7.按權(quán)利要求6所述的合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述適宜的鹵化試劑選自氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑中的一種或幾種；適宜的催化劑a選自dmf或有機(jī)堿中的一種或幾種。
8.按權(quán)利要求1所述的一種合成2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的方法，其特征在于：所述氟化反應(yīng)為化合物iv與適宜的氟化試劑在適宜的反應(yīng)溶劑b中，在有或無適宜的催化劑b的存在下，于0-200℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)得到化合物v；其中，化合物iv、氟化試劑、反應(yīng)溶劑b與催化劑b的質(zhì)量比為1:0.1-3:1-50:0-1。
9.按權(quán)利要求8所...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐靖博，于海波，吳鴻飛，于春睿，郭春曉，程學(xué)明，韓金龍，解喜山，徐利保，白曉晨，郎潔，
申請(專利權(quán))人：沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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