【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機合成領域，具體涉及一種2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法。
技術介紹
1、2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物是一類重要的有機合成及醫藥農藥中間體，如2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯是新型抗癌藥物中間體，cas：1195768-18-3，其結構式如下：
2、
3、現有技術文獻中合成該類化合物的方法主要有以下幾種：
4、文獻wo2011059610報道了兩種2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的制備方法，具體路線如下：
5、
6、其中，第一條路線起始原料昂貴，成本很高；第二條路線硝化反應選擇性較差且不易提純，收率低成本高，氧化反應使用強氧化劑，危險系數高且環保壓力大，不適合工業化生產。
7、文獻cn111320548報道了一種2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的制備方法，具體路線如下：
8、
9、該路線氟化反應選擇性較差(產物:異構體＝30:1)且提純困難，導致生產成本較高，不適合工業化生產。
10、文獻cn114920661報道了一種制備2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具體路線如下：
11、
12、文獻cn113717053報道了一種制備2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具體路線如下：
13、
14、該路線使用到強堿氨基鋰，操作條件較為苛刻，不適合工業化生產。
15、因此，采用易得的起始原料，尋找到合適的合成工藝，最終研發出一種適合工業化生產2-氟
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法。
2、為實現上述目的，本專利技術的技術方案如下：
3、一種2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，以化合物i為原料在反應條件下硝化得化合物ii，將所得化合物ii在適宜的反應條件下鹵化得到化合物iii；所得化合物iii在適宜的反應條件下氟化得到化合物iv；所得化合物iv在適宜的反應條件下催化加氫脫鹵得到化合物v所示2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物；其中，反應過程為
4、
5、所述化合物中，x選自氯、溴或碘；y選自氯、溴或碘；r選自氫,c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環烷基、未取代或任意取代的芐基。
6、上述未取代或任意取代的芐基為芐基或芐基任選被以下1至5個取代基取代：鹵素、硝基、氰基、conh2、cho、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c2-c6烯基、c2-c6鹵代烯基、c2-c6炔基、c2-c6鹵代炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6鹵代烷硫基、c1-c6烷基氨基、c1-c6二烷基氨基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6鹵代烷基羰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6鹵代烷基磺酰基、c1-c6烷基亞磺酰基、c1-c6鹵代烷基亞磺酰基、c1-c6烷基氨基羰基或c1-c6烷基氨基磺酰基。
7、所述硝化反應為以化合物i為原料在硫酸或冰乙酸分別與硝酸混合的混合溶液中，于-20-100℃的反應溫度下反應得到化合物ii；其中，化合物i、硫酸/冰乙酸與硝酸的質量比為1:1-10:1-5。
8、上述混合溶液可混合后加入、先后順序加入或先加其中一種溶液的一部分，剩余部分與另一種溶液混合加入。
9、所述硫酸加入體系后至體系內硫酸濃度達到30％-90％。
10、所述硝酸為濃硝酸或發煙硝酸；其中，體系內硝酸濃度為達到10％-70％。
11、所述鹵化反應為將硝化反應物化合物ii在適宜的鹵化試劑中，在適宜的催化劑a的存在下，于-20-200℃的反應溫度下反應得到化合物iii；其中，化合物ii、鹵化試劑與催化劑a的質量比為1:1-50:0.1-10。
12、所述適宜的鹵化試劑選自氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑中的一種或幾種；如氯氣、草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、液溴、氫溴酸、三溴氧磷、碘單質、氫碘酸等中的一種或幾種；
13、適宜的催化劑a選自dmf或有機堿中的一種或幾種。如dmf、吡啶、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺等中的一種或幾種。
14、所述氟化反應為將鹵化反應產物化合物iii與適宜的氟化試劑在適宜的反應溶劑a中，在有或無適宜的催化劑b的存在下，于0-200℃的反應溫度下反應得到化合物vi；其中，化合物iii、氟化試劑、反應溶劑a與催化劑b的質量比為1:0.1-3:1-50:0-1。
15、所述氟化試劑選自氟化鋰、氟化鉀、氟化鈉、氟化銨或氟化銫中的一種或幾種；反應溶劑a選自極性非質子溶劑或苯類溶劑中的一種或幾種；如dmf、dmso、環丁砜、苯、甲苯、二甲苯等中的一種或幾種；
16、適宜的催化劑b選自常見的季銨鹽類、季膦鹽類、環狀冠醚類或聚醚類相轉移催化劑中的一種或幾種。如四丁基溴化銨、四苯基溴化膦、18-冠-6-醚、聚乙二醇等中的一種或幾種。
17、所述催化加氫脫鹵反應為將氟化反應產物化合物iv在適宜的反應溶劑b中，在適宜的催化劑c存在下，于0-130℃的反應溫度下通入氫氣、反應壓力為0.1-10.0mpa加壓反應得到2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物，即化合物v；其中，化合物iv、反應溶劑b與催化劑c的質量比為1:1-50:0.01-1。
18、所述反應溶劑b選自常見的醇類、酯類或苯類溶劑中的一種或幾種；如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯等中的一種或幾種；
19、適宜的催化劑c選自常見的負載金屬催化劑中的一種或幾種；如負載雷尼鎳、負載金屬鈀、負載金屬鉑、負載金屬鉬、負載金屬鈷、負載金屬鈦、負載金屬銠等中的一種或幾種。
20、本專利技術技術效果主要體現在以下方面：
21、本專利技術工藝路線起始原料易得，工藝流程均為精細化工中常見單元操作，操作方便，收率較高，成本較低。本專利技術的完成為該類化合物產業化開發提供了一種有效的制備方法。
22、上面給出的通式化合物的定義中，匯集所用術語一般代表如下取代基：
23、鹵素：指氟、氯、溴或碘。
24、烷基：直鏈、支鏈或環狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基等。
25、鹵代烷基：直鏈、支鏈或環狀烷基，在這些烷基上的氫原子可部分或全部被鹵素所取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或七氟異丙基等。
26、烯基：直鏈、支鏈或環狀烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構體；烯基還包括多烯類如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基等。
27、鹵代烯基：可被鹵原子取代至少一個或多個氫原子的烯基。
28、炔基：包括本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于，以化合物I為原料在反應條件下硝化得化合物II，將所得化合物II在適宜的反應條件下鹵化得到化合物III；所得化合物III在適宜的反應條件下氟化得到化合物IV；所得化合物IV在適宜的反應條件下催化加氫脫鹵得到化合物V所示2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物；其中，反應過程為
2.按權利要求1所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述硝化反應為以化合物I為原料在硫酸或冰乙酸分別與硝酸混合的混合溶液中，于-20-100℃的反應溫度下反應得到化合物II；其中，化合物I、硫酸/冰乙酸與硝酸的質量比為1:1-10:1-5。
3.按權利要求2所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述硝酸為濃硝酸或發煙硝酸。
4.按權利要求1所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述鹵化反應為將硝化反應物化合物II在適宜的鹵化試劑中，在適宜的催化劑A的存在下，于-20-200℃的反應溫度下反應得到化合物III；其中，化合物II、
5.按權利要求4所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述適宜的鹵化試劑選自氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑中的一種或幾種；適宜的催化劑A選自DMF或有機堿中的一種或幾種。
6.按權利要求1所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述氟化反應為將鹵化反應產物化合物III與適宜的氟化試劑在適宜的反應溶劑A中，在有或無適宜的催化劑B的存在下，于0-200℃的反應溫度下反應得到化合物VI；其中，化合物III、氟化試劑、反應溶劑A與催化劑B的質量比為1:0.1-3:1-50:0-1。
7.按權利要求6所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述氟化試劑選自氟化鋰、氟化鉀、氟化鈉、氟化銨或氟化銫中的一種或幾種；反應溶劑A選自極性非質子溶劑或苯類溶劑中的一種或幾種；適宜的催化劑B選自常見的季銨鹽類、季膦鹽類、環狀冠醚類或聚醚類相轉移催化劑中的一種或幾種。
8.按權利要求1所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述催化加氫脫鹵反應為將氟化反應產物化合物IV在適宜的反應溶劑B中，在適宜的催化劑C存在下，于0-130℃的反應溫度下通入氫氣、反應壓力為0.1-10.0MPa加壓反應得到2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物，即化合物V；其中，化合物IV、反應溶劑B與催化劑C的質量比為1:1-50:0.01-1。
9.按權利要求8所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述反應溶劑B選自常見的醇類、酯類或苯類溶劑中的一種或幾種；適宜的催化劑C選自常見的負載金屬催化劑中的一種或幾種。
...【技術特征摘要】
1.一種2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于，以化合物i為原料在反應條件下硝化得化合物ii，將所得化合物ii在適宜的反應條件下鹵化得到化合物iii；所得化合物iii在適宜的反應條件下氟化得到化合物iv；所得化合物iv在適宜的反應條件下催化加氫脫鹵得到化合物v所示2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物；其中，反應過程為
2.按權利要求1所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述硝化反應為以化合物i為原料在硫酸或冰乙酸分別與硝酸混合的混合溶液中，于-20-100℃的反應溫度下反應得到化合物ii；其中，化合物i、硫酸/冰乙酸與硝酸的質量比為1:1-10:1-5。
3.按權利要求2所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述硝酸為濃硝酸或發煙硝酸。
4.按權利要求1所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述鹵化反應為將硝化反應物化合物ii在適宜的鹵化試劑中，在適宜的催化劑a的存在下，于-20-200℃的反應溫度下反應得到化合物iii；其中，化合物ii、鹵化試劑與催化劑a的質量比為1:1-50:0.1-10。
5.按權利要求4所述的2-氟-3-氨基苯甲酸及其酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述適宜的鹵化試劑選自氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑中的一種或幾種；適宜的催化劑a選自dmf或有機堿中的一種或幾種。...
【專利技術屬性】
技術研發人員：徐靖博，于海波，吳鴻飛，朱建榮，徐利保，郭春曉，程學明，韓金龍，解喜山，白曉晨，郎潔，
申請(專利權)人：沈陽中化農藥化工研發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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