【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫工交叉領域，具體涉及一種基于七甲川菁染料構建的甲狀旁腺靶向型光敏劑，對癌細胞和甲狀旁腺細胞具有良好的光毒性，并對甲狀旁腺組織具有良好的靶向性和光療效果。
技術介紹
1、甲狀旁腺是人體內分泌腺之一，有兩對綠豆大小，顏色尺寸與甲狀腺極為相似，但位置因人而異，通常位于左右兩葉甲狀腺背面的中部和下部。主要功能為分泌甲狀旁腺激素，調節機體內鈣、磷的代謝。目前常見的甲狀旁腺類疾病有兩大類，一類是由甲狀旁腺激素升高導致的甲狀旁腺功能亢進癥，包括甲狀旁腺瘤等，另一類是由甲狀旁腺激素降低導致的甲狀旁腺功能減退癥，癥狀表現為血鈣降低、血磷升高和癲癇發作等。甲狀旁腺功能亢進和低下都會使人致病，臨床表現異質性強，加之該病較罕見、臨床醫師認識有限，極易造成漏診、誤診。
2、對于甲狀旁腺類疾病的治療，因為甲狀旁腺的位置因人而異，體積微小，傳統的手術切除容易出現誤切或切割不徹底的情況，而化學治療和放射治療也存在著藥物昂貴，副作用大，無法長期使用等限制，故而高識別精度、毒副作用小，時空追蹤疾病進程的新型診療方法亟待投入使用。目前，許多新型治療手段被開發出來，如射頻治療和微波消融治療等。射頻消融術是一種腫瘤熱療方法，其基本原理是利用熱能殺滅腫瘤細胞，但射頻治療存在術后可出現喉返神經麻痹，可因機體的應激反應而引起甲狀腺自身免疫性疾病的等風險。微波消融治療是目前針對微小腺體瘤的一種新型治療手段，由于其術中出血量少，創傷小等優勢受到青睞，但微波消融治療在功率較大時，會造成甲狀旁腺的血供損傷或甲狀旁腺腺體損傷，患者出現四肢麻木，甚至抽搐、肌肉
3、而光動治療具有靶向性強，器官損傷小，無創性，毒副作用低，可重復治療等一些列特點，目前常用于皮膚疾病和癌癥治療，極少應用于微小腺體類疾病治療，在針對甲狀旁腺這種微小腺體疾病時具有顯著優勢。光敏劑常存在合成復雜，吸收發射波長短和生物相容性差等缺點，而菁染料具有易修飾，組織穿透性強，生物相容性好等特點，在應用于甲狀旁腺腫瘤治療中可發揮其特有的優勢。
4、甲狀旁腺十分微小，且顏色與甲狀腺相比不易辨認，使得無論是對甲狀旁腺進行切除還是消融都十分困難，故而如何精準識別甲狀旁腺是我們要解決的重難點。前期的文獻中報道以f元素修飾后的七甲川菁染料具有結構固有性靶向，可特異性地靶向甲狀旁腺，而不受甲狀腺的干擾，故我們設想利用這種策略開發出一種既可以保持甲狀旁腺的精準標記，又具有光動力治療效果的光敏劑，這對甲狀旁腺相關疾病的治療具有重要的研究意義。
技術實現思路
1、專利技術目的：icg染料是一種商品化的染料母體，我們通過對其進行一系列篩選，希望利用結構固有靶向特征來實現對甲狀旁腺的靶向，同時我們在t800菁染料的兩側位置進行修飾，引入不對稱的f、br、i原子，在保證靶向效率的同時，重原子的引入提供光動力治療效果，實現對甲狀旁腺的精準靶向成像和治療。
2、本專利技術的技術方案：式i的化合物：
3、
4、其中，x1，x2各自獨立為f、br或者i，且x1，x2不同時為f或者br；
5、y-為陰離子，所述陰離子與式i中陽離子所帶電荷數相同；
6、y-為f-、cl-、br-、i-、bf4-、no3-、so42-、clo4-、ch3coo-、ch3so3-或cf3so3-。
7、具體的，所述的化合物，選自以下結構：
8、
9、具體的，所述的化合物，選自以下結構：
10、
11、具體的，所述的化合物，選自以下結構：
12、
13、具體的，y-為f-、cl-、br或者i-。
14、上述所述的化合物在制備光動力治療藥物中的應用
15、上述所述的化合物用于制備治療癌癥或者甲狀旁腺疾病的藥物。
16、本專利技術還提供一種式i化合物的制備方法：
17、合成步驟如下：
18、
19、化合物a和戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽在乙酸酐中反應得到化合物b。
20、惰性氣體氣氛，化合物b與化合物c在乙酸酐中，在催化劑存在下，室溫反應得到式i的化合物；所述催化劑為乙酸鈉、吡啶中的一種。
21、y-為陰離子，所述陰離子與式i中陽離子所帶電荷數相同。
22、y-為f-、cl-、br-、i-、bf4-、no3-、so42-、clo4-、ch3coo-、ch3so3-或cf3so3-。
23、具體的，本專利技術還提供一種甲狀旁腺靶向型光敏劑t800-x1x2的制備方法，步驟如下：
24、
25、(1)將化合物1溶在水與hcl中，再滴加亞硝酸鈉，混合物冰浴攪拌。接著滴加氯化亞錫，室溫繼續反應；去除溶劑、純化，得到化合物2；
26、(2)將化合物2和3-甲基-2-丁酮溶解到乙酸中，n2氣氛下反應混合物回流。反應結束后，去除溶劑、純化，得到化合物3；
27、(3)將化合物3和碘甲烷溶解在乙腈中，n2氣氛下進行回流反應。反應結束后，去除溶劑、純化，得到化合物4；
28、(4)將化合物4和戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽按照比例加入乙酸酐中，反應結束后，加碳酸鈉調至中性，去除溶劑，得到化合物5，直接投入下一步反應；
29、(5)將上一步的粗產物5與取代基為x2的化合物3按照比例溶在乙酸酐中，加入催化劑，n2氣氛下室溫攪拌。反應結束后，純化，得到所述光敏劑t800-x1x2。
30、進一步地，上述技術方案中，所述x1，x2為鹵素原子組合可以為(f，br)、(f，i)、(f，f)、(i，i)和(br，br)中的一種。
31、進一步地，上述技術方案中，所述催化劑為乙酸鈉、吡啶中的一種。
32、進一步地，上述技術方案中，所述去除溶劑的方法包括抽濾、減壓蒸發；所述純化的方法包括萃取、柱層析。
33、進一步地，上述技術方案中，步驟(2)和步驟(4)的反應進行時，進行實時tlc監測。
34、進一步地，上述技術方案中，步驟(1)中反應物冰浴反應時間為2h，室溫反應時間為2h；步驟(3)中反應物回流時間為18h；步驟(5)中n2氣氛下室溫攪拌2h。
35、本專利技術最后提供了一種甲狀旁腺靶向型光敏劑的應用，通過測試t800-x1x2的單線態氧產率，應用于探究不同鹵素原子取代基對菁染料光敏劑光毒性的影響；通過將mcf-7細胞用含有t800-x1x2的培養基進行孵育，應用于細胞攝取成像，探究不同鹵素原子取代基對光敏劑攝取效率的差異；通過將4t1細胞、hepg-2細胞和mcf-7細胞用含有光敏劑t800-x1x2的培養基孵育并進行光照，應用于對癌細胞細胞進行光動力治療；通過將該光敏劑t800-x1x2尾靜脈注射至體內，根據其在甲狀旁腺部位的熒光成像結果，來評估各組光敏劑是否靶向甲狀旁腺及其靶向甲狀旁腺的能力；然后對大鼠甲狀旁腺部位進行相同條件的光照，通過測量大鼠甲狀旁腺激本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，選自以下結構：
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，選自以下結構：
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，式I的化合物選自以下結構：
5.根據權利要求1-4任意一項所述的化合物，其特征在于，Y-為F-、Cl-、Br或者I-。
6.根據權利要求1-4任意一項所述的化合物，其特征在于，Y-為I-。
7.根據權利要求1-4任意一項所述的化合物在制備光動力藥物中的應用。
8.根據權利要求1-4任意一項所述的化合物在制備治療癌癥或者甲狀旁腺疾病藥物中的應用。
9.式I化合物的制備方法，其特征在于，以七甲川菁染料作為光敏劑母體，合成反應如下：
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，Y-為F-、Cl-、Br或者I-。
【技術特征摘要】
1.式i的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，選自以下結構：
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，選自以下結構：
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，式i的化合物選自以下結構：
5.根據權利要求1-4任意一項所述的化合物，其特征在于，y-為f-、cl-、br或者i-。
6.根據權利要求1-4任意一項所述的化合...
【專利技術屬性】
技術研發人員：孫文，張林豪，王然，樊江莉，彭孝軍，
申請(專利權)人：大連理工大學，
類型：發明
國別省市：
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