【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學合成，具體涉及一種含硫環肽脂藥物及其類似物的新的制備方法。本專利技術方法對含硫環肽脂類天然產物romidepsin其前藥的二硫鍵進行了結構改造獲得新的類似物，并據此對romidepsin，提供了其新的前藥形式。
技術介紹
1、具研究資料記載了有關癌癥從發現到今天，已成為繼心腦血管疾病之后的又一危害人類身體健康的重大疾病，據統計顯示，從20世紀70年代以來，我國癌癥發病及死亡人數一直曾上升趨勢，預計到2020年腫瘤年發病人數更將高達300萬人次，而年死亡人數也會達到250萬人次，在我國城鎮居民中癌癥已占死因首位，因此，研究與發現低毒高效的腫瘤治療藥物，具有重要的社會與商業價值。
2、資料記載了，國際上現已開發的抗腫瘤藥物眾多，在臨床上常用的抗腫瘤亦有80多種。隨著業內對腫瘤研究的不斷深入，目前新型抗腫瘤藥物的開發正在從傳統細胞毒藥物轉向針對癌癥細胞內異常的信號系統靶點的特異性抗腫瘤藥物，即分子靶向治療藥。隨著對腫瘤信號網絡的不斷認識，報道顯示本
已開發出一些的分子靶向藥物，并進入了臨床應用，取得了顯著成績。其中，組蛋白去乙酰化酶(histone?deacetylase，hdacs)對腫瘤細胞生長調控具有重要作用的一種蛋白。組蛋白乙酰化轉移酶(histoneacetylases，hats)和組蛋白去乙酰化酶(histone?deacetylases,hdacs)負責調控核心組蛋白乙酰化和去乙酰化的動態平衡，從而保證人體細胞的正常功能，不致發生癌變。但是，有研究證實，在大多腫瘤細胞內hdacs都呈現
3、據研究發現，在哺乳動物細胞中hdacs共有18個hdac的亞型，根據與酵母菌hdac序列的同源性，分為以下4大類：第i類hdac家族包括hdac1、hdac2、hdac3和hdac8，與酵母菌rpd3蛋白相似；第ii類hdac家族包括hdac4、hdac5、hdac6、hdac7、hdac9和hdac10，與酵母菌hda1蛋白相似；第iii類hdac家族與酵母菌的轉錄抑制因子sir2序列相近；第iv類只有hdac11一種。其中i、ii和iv類的hdac家族為zn2+依賴型靶標，而iii類hdac為保守的尼克酰胺腺嘌呤雙核苷酸(nad+)依賴型靶標。
4、文獻記載了迄今為止己經發現的hdacs抑制劑，按結構主要有以下幾種類型:1.短鏈脂肪酸類，包括丁酸、苯丁酸和異戊酸及其鹽類；2.羥肟酸類，包括trichostatina(tsa)和伏利諾他(saha)及其衍生物cbha和mm232等；3.不含環氧酮基的環四肽類結構，包括fr90i228,apicidin和包含環氧酮基的環四肽類結構，包括trapoxin?b等；4.酰胺類，包括ms-275,ci-994和cso55等(如下所示)。
5、
6、目前已在臨床應用的hdacs抑制劑藥物主要有：伏利諾他(vorinostat,saha)，它對hdac1、hdac2、hdac3、hdac4、hdac6、hdac7、hdac9和hdac10都有較高的抑制活性，該化合物于2006年被美國fda批準用于治療皮膚t淋巴細胞瘤，而同類羥肟酸類hdacs抑制劑belinostat也于2014年被美國fda批準臨床應用；西達苯胺，為酰胺類hdacs抑制劑于2015年1月在中國批準上市，用于治療外周t細胞淋巴瘤(ptcl)；羅米地辛(romidepsin,fk-228)歸屬于第i型的選擇性hdac抑制劑，對hdac?i型具有較好的選擇性抑制作用，它對于hdac?2和hdac?1的抑制活性要比對hdac4和hdac6抑制活性的要強，其結構中的二硫鍵在體內被還原成巰基后發揮于金屬離子的結合作用，于2010年被美國fda批準用于臨床治療的cttl患者。
7、romidepsin(fk228)是從chromobacterium?violaceum中分離得到的一種含硫環肽脂類天然產物，它屬于巰基環肽類hdac抑制劑，是一種含二硫鍵的前藥，因為romidepsin可在細胞內被谷胱甘肽還原，斷裂二硫鍵，釋放出含游離巰基活性分子(如下所示)，該分子對hdacs的抑制活性能達到納摩爾級，它主要通過影響細胞周期、凋亡和血管生成來發揮抗腫瘤作用，但可能引起心臟毒性、白細胞減少、粒細胞減少和血小板減少等不良反應。
8、
9、由于romidepsin是一種前藥，因此通過對其前藥形式的改變，可調控其在體內或細胞內的釋放相應的硫醇活性分子而發揮藥效，并且及時在體內清除，從而改善其治療癌癥的效果。基于現有技術的基礎，本申請的專利技術人擬提供不同于現有romidepsin的合成方法，本專利技術擬提供romidepsin的新合成方法，尤其是含硫環肽脂藥物及其類似物的新制備方法，本方法中對romidepsin的二硫鍵進行結構改造而獲得新的類似物，提供其新的前藥形式。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是基于現有技術的基礎，提供romidepsin的新合成方法，尤其是含硫環肽脂藥物及其類似物的新制備方法，本方法中對romidepsin的二硫鍵進行結構改造而獲得新的類似物，提供其新的前藥形式。
2、具體的，本專利技術提供一種由通式(i)表示的化合物的制備方法：
3、
4、其中通式(i)化合物中，a是連接兩個硫原子的橋，它可以是無原子的，即兩個硫原子直接連接；也可以是羰基或者硫代羰基，即兩個硫原子通過羰基或者硫代羰基而連接；
5、本專利技術的通式(i)所述化合物的制備方法，按照如下合成路線進行：
6、
7、其中包括步驟：
8、第一步
9、由2-酮丁酸1和氨基甲酸芐酯2，在酸的存在下，在合適溶劑和溫度下，生成化合物3；所述的酸選自ch3so3h、對甲苯磺酸或樟腦磺酸；所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿或甲苯；所述的反應溫度為0-120℃；
10、第二步
11、化合物3在合適試劑和溫度下，生成化合物4；所述的試劑選自乙酰氯、二氯亞砜或它們的任意組合；所述的反應溫度為0-80℃；
12、第三步
13、化合物4與含保護基的半胱氨酸5在合適縮合劑、溶劑和反應溫度條件下，經堿的作用而發生縮合；隨后繼續在堿的作用下，與纈氨酸甲酯鹽酸鹽6進行氨解，一鍋法制備化合物7；所述的縮合劑選自edci、dcc、hoat、hobt、hatu、pybop或dic；所述的堿選自dmap、吡啶、et3n、dipea、dbu或它們的組合；所述的溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、dmf、乙腈、甲苯、水或它們的組合；所述的反應溫度為0-80℃；
14、第四步
15、化合物7在合適溶劑和反應溫度條件下，經本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.通式(I)所示化合物的制備方法，其特征在于，
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述通式(I)化合物按如下合成路線進行，
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述通式(I)化合物按如下合成路線進行，
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述通式(I)化合物按如下合成路線進行，
【技術特征摘要】
1.通式(i)所示化合物的制備方法，其特征在于，
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述通式(i)化合物按如下合成路線進行，
3.根據權利...
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