【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于結(jié)直腸癌診斷領(lǐng)域，特別涉及一組血液代謝標(biāo)志物及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、結(jié)直腸癌(colorectal?cancer,crc)是全球最常見的惡性腫瘤之一，crc的發(fā)病率在全球癌癥中排名第三，死亡率排名第二(freddie,bray,jacques,et?al.global?cancerstatistics?2018:globocan?estimates?of?incidence?and?mortality?worldwide?for36cancers?in?185countries.[j].ca:a?cancerjournal?for?clinicians,2018.)。術(shù)后輔助化療為治療crc的重要基石地位。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(nccn)指南推薦卡培他濱(capecitabine)為治療中晚期結(jié)直腸癌的一線治療藥物。術(shù)后輔助化療對(duì)降低crc復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用。然而，其也帶來一眾不良反應(yīng)，手足綜合征(hand-food?syndrome,hfs)是卡培他濱化療最常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率高達(dá)70％(li?m,sun?x,yao?h,etal.genomic?methylation?variations?predict?the?susceptibility?of?sixchemotherapy?related?adverse?effects?and?cancer?development?for?chinesecolorectal?cancer?patients[j].toxicology?and?applied
2、目前臨床上用于預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的方法主要集中于基因多態(tài)性和tdm檢測(cè)?；蚨鄳B(tài)性生物標(biāo)志物如dpd(rs3918290)主要針對(duì)歐美人群，并不適用于中國(guó)人群(ezzeldin,h.h.methylation?of?the?dpyd?promoter:an?alternative?mechanism?fordihydropyrimidine?dehydrogenase?deficiency?in?cancer?patients.[j].clinicalcancer?research?an?official?journal?of?the?american?association?for?cancerresearch,2005,11(24):8699.)；tdm檢測(cè)具有操作復(fù)雜、結(jié)果滯后的局限性。
3、代謝組學(xué)可以通過對(duì)體液如血液和尿液樣本中的低分子量代謝物水平進(jìn)行檢測(cè)，來發(fā)現(xiàn)遺傳層面所無法提供的生物系統(tǒng)的整體代謝差異，是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分。代謝組學(xué)已成為癌癥早期診斷、藥物安全性評(píng)價(jià)、個(gè)體化毒理學(xué)研究等領(lǐng)域中重要的技術(shù)手段。目前，已有許多潛在生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)模型包括基于代謝組的血液、尿液、糞便和組織樣本用于crc早期診斷。
4、然而，尚未有crc卡培他濱相關(guān)手足綜合征不良反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)模型。因此，在保證化療有效性的同時(shí)，亟需尋找具有高靈敏度、高特異度的潛在生物標(biāo)志物用于有效預(yù)防化療不良反應(yīng)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是提供一組血液代謝標(biāo)志物及其應(yīng)用，該組代謝標(biāo)志物的相對(duì)表達(dá)水平與卡培他濱相關(guān)手足綜合征密切相關(guān)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)取共有交集的方法篩選代謝物標(biāo)志物組合，得到一組更為精煉的多個(gè)標(biāo)志物，同時(shí)結(jié)合經(jīng)典的logistic方法構(gòu)建穩(wěn)健的手足綜合征不良反應(yīng)預(yù)測(cè)模型。
2、本專利技術(shù)提供了一組血液代謝標(biāo)志物，包括十二烷酸、磷脂酰膽堿pc(14:1(9z)/24:1(15z))、磷脂酰膽堿pc?34:2、磷脂酰膽堿pc?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸中的兩種或兩種以上代謝標(biāo)志物。
3、優(yōu)選的，包括十二烷酸、磷脂酰膽堿pc(14:1(9z)/24:1(15z))、磷脂酰膽堿pc?34:2、磷脂酰膽堿pc?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸中的三種或三種以上代謝標(biāo)志物。
4、更優(yōu)選的，包括十二烷酸、磷脂酰膽堿pc(14:1(9z)/24:1(15z))、磷脂酰膽堿pc34:2、磷脂酰膽堿pc?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸。
5、進(jìn)一步的，由所述代謝標(biāo)志物構(gòu)建多因素logistic回歸模型，輸出預(yù)測(cè)結(jié)果。
6、進(jìn)一步的，所述模型為：
7、logit[p＝hfs]＝3.452+15.489*[十二烷酸]+8.947*[pc(14:1(9z)/24:1(15z))]+2.674*[pc?34:2]+8.143*[pc?35:2]-9.803*[cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸]，其中[p＝hfs]代表基于上述生物標(biāo)志物組合的手足綜合征預(yù)測(cè)效能，分布區(qū)間為0～1，[p＝hfs]截?cái)嘀翟O(shè)為0.899；[十二烷酸]、[pc(14:1(9z)/24:1(15z))]、[pc?34:2]、[pc?35:2]、[cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸]分別代表所述代謝標(biāo)志物在血液中的相對(duì)含量。
8、進(jìn)一步的，當(dāng)[p＝hfs]≥0.899時(shí)，提示被檢測(cè)人具有發(fā)生手足綜合征不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)[p＝hfs]＜0.899時(shí)，提示被檢測(cè)人具有發(fā)生手足綜合征不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)不成立。
9、本專利技術(shù)還提供了一組血液代謝標(biāo)志物在制備預(yù)測(cè)直腸癌患者接受術(shù)后卡培他濱輔助化療后發(fā)生手足綜合征不良反應(yīng)的試劑盒中的應(yīng)用。
10、本專利技術(shù)應(yīng)用非靶向代謝組學(xué)技術(shù)，通過lasso和rf進(jìn)行標(biāo)志物篩選，基于多因素logistic回歸構(gòu)建的卡培他濱相關(guān)手足綜合征不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型。獲取接受術(shù)后基于卡培他濱輔助化療的結(jié)直腸癌患者的臨床數(shù)據(jù)y和代謝組術(shù)前血液數(shù)據(jù)x，對(duì)實(shí)施例數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，得到可用于后續(xù)分析的數(shù)據(jù)集entire?set；對(duì)entire?set中的樣本進(jìn)行隨機(jī)分層拆分，生成訓(xùn)練集training?set(80％)和驗(yàn)證集validation?set(20％)；在entire?set中，進(jìn)行初步識(shí)別手足綜合征不良反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物(差異分析、pca等)；在training?set中利用單因素logistic回歸對(duì)潛在標(biāo)志物進(jìn)行第一次篩選；然后，利用lasso(leastabsolute?shrinkage?and?selection?operator,lasso)和隨機(jī)森林(random?forest,rf)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對(duì)潛在標(biāo)志物進(jìn)行第二次篩選，避免高維數(shù)據(jù)產(chǎn)生的特征共線性；進(jìn)一步，選擇lasso和rf算法得到的標(biāo)志物交集，作為最終用于構(gòu)建模型的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，構(gòu)建多因素logistic回歸模型，輸出預(yù)測(cè)結(jié)果，同時(shí)在validation?set中加以驗(yàn)證，為臨床實(shí)施提供參考依據(jù)。
本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：包括十二烷酸、磷脂酰膽堿PC(14:1(9Z)/24:1(15Z))、磷脂酰膽堿PC?34:2、磷脂酰膽堿PC?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸中的兩種或兩種以上代謝標(biāo)志物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：包括十二烷酸、磷脂酰膽堿PC(14:1(9Z)/24:1(15Z))、磷脂酰膽堿PC?34:2、磷脂酰膽堿PC?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸中的三種或三種以上代謝標(biāo)志物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：包括十二烷酸、磷脂酰膽堿PC(14:1(9Z)/24:1(15Z))、磷脂酰膽堿PC?34:2、磷脂酰膽堿PC?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：由所述代謝標(biāo)志物構(gòu)建多因素Logistic回歸模型，輸出預(yù)測(cè)結(jié)果。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：所述模型為：Logit[P＝HFS]＝3.452+15.4
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：當(dāng)[P＝HFS]≥0.899時(shí)，提示被檢測(cè)人具有發(fā)生手足綜合征不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)[P＝HFS]＜0.899時(shí)，提示被檢測(cè)人具有發(fā)生手足綜合征不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)不成立。
7.一組如權(quán)利要求1所述的血液代謝標(biāo)志物在制備預(yù)測(cè)直腸癌患者接受術(shù)后卡培他濱輔助化療后發(fā)生手足綜合征不良反應(yīng)的試劑盒中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：包括十二烷酸、磷脂酰膽堿pc(14:1(9z)/24:1(15z))、磷脂酰膽堿pc?34:2、磷脂酰膽堿pc?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸中的兩種或兩種以上代謝標(biāo)志物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：包括十二烷酸、磷脂酰膽堿pc(14:1(9z)/24:1(15z))、磷脂酰膽堿pc?34:2、磷脂酰膽堿pc?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸中的三種或三種以上代謝標(biāo)志物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：包括十二烷酸、磷脂酰膽堿pc(14:1(9z)/24:1(15z))、磷脂酰膽堿pc?34:2、磷脂酰膽堿pc?35:2和cis-8,11,14,17-二十碳四烯酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：由所述代謝標(biāo)志物構(gòu)建多因素logistic回歸模型，輸出預(yù)測(cè)結(jié)果。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一組血液代謝標(biāo)志物，其特征在于：所述模...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李明明，姚厚山，陳佳妮，侯幸赟，趙明昊，王蓉，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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