【技術實現步驟摘要】
本專利技術公開了一類多取代的四氫咔唑類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途。涉及通式(i)所示的新型四氫咔唑類化合物，其藥物上可接受鹽、異構體、溶劑化物、代謝產物、代謝前體，含有它們的藥物組合以及這類化合物對瞬時電位通道trpm7具有較好的抑制作用，用于預防、治療或輔助治療與trpm7相關的多種疾病，如腫瘤、神經系統疾病、免疫與炎癥以及心血管類疾病。
技術介紹
1、trpm7(transient?receptor?potential?melastatin?7)屬于trpm亞家族，是一種具有離子通道結構域和激酶結構域的雙功能跨膜蛋白。人類trpm7基因位于15號染色體的長臂上，由39個外顯子組成，全長134.34kb。人trpm7蛋白編碼1865個氨基酸，分子量為210kda。trpm7通常以異源四聚體形式存在，每個亞基包括細胞膜內的氨基(n)末端、羧基(c)末端以及6個跨膜片段(s1-s6)，每個跨膜片段的長度約為21個氨基酸，位于s5和s6之間存在一個形成可通透離子的孔道區(p)。trpm7的n端包含四個trpm家族的同源結構域，c段包括高度保守的trp結構域、cc結構域、絲氨酸/蘇氨酸富集區、交換片段以及激酶域和atp結合區。trpm7的功能核心部分為通道孔區、絲氨酸/蘇氨酸富集區以及α-型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶結構域。
2、trpm7在哺乳動物的組織中廣泛分布，已鑒定其在心、肝、脾、肺、腎、消化道等組織器官中均有表達。作為非選擇性陽離子通道，trpm7對包括ca2+、mg2+、k+、na+在內的眾多二價和單價陽
3、trpm7在多種人類疾病中扮演著重要的角色，其功能紊亂可引發神經系統疾病、癌癥、心血管疾病等病癥。例如，在大腦缺血導致的神經元損傷中扮演重要作用，trpm7通透的ca2+和zn2+在缺血性皮質和海馬組織中含量增高，誘導線粒體功能障礙致使神經元損傷。在腦灌注不足的大鼠海馬中，trpm7的mrna和蛋白水平顯著增加，且與細胞內ca2+和活性氧(reactive?oxygen?species，ros)水平呈正相關的關系。trpm7調節劑在多種體內外模型中表現出良好的調節效應，waixenicin?a在小鼠海馬神經元原代培養物中，體外抑制trpm7電流，增強神經突生長和成熟，減少缺血缺氧時的腦損傷，還能抑制瘧疾寄生蟲侵入紅細胞，減少高血糖誘導的神經元損傷。該結果表明，抑制或下調trpm7通道或許有助于緩解缺血性神經元損傷，trpm7可作為中風過程神經保護的潛在靶點。在癲癇體內模型中也發現，抑制trpm7通道能夠顯著降低癲癇發作后細胞凋亡神經元的死亡，發揮神經保護作用。
4、trpm7在癌細胞中發揮多種功能，影響癌細胞的存活、增殖、生長、遷移、侵襲和細胞周期等。在乳腺癌、膠質母細胞瘤及肺癌的細胞系和組織中，trpm7表達量均有明顯增加。人膠質母細胞瘤細胞中trpm7轉錄物和蛋白表達水平明顯高于正常人星形膠質nha細胞，阻斷trpm7的表達可顯著降低腫瘤細胞侵襲及轉移能力，而米達唑侖能阻斷trpm7抑制膠質瘤細胞的生長。因此，trpm7通道也被認為是某些癌癥類型潛在的分子生物標志物和治療靶標。
5、trpm7是人和小鼠心肌成纖維細胞主要的鈣調控通道，與健康者心房肌細胞比較，心房顫動患者心房肌細胞trpm7表達升高3～5倍，其介導的鈣電流明顯增加，誘導轉化生長因子β1表達上調，增加成纖維細胞的分化與纖維化，最終導致心房纖顫。下調或沉默trpm7后，ca2+流入顯著降低，抑制成纖維細胞的分化。越來越多的研究表明，trpm7是免疫細胞調節和炎癥的新參與者，trpm7的激活會導致免疫反應失調和炎癥，抑制trpm7有助于緩解促炎性疾病和免疫超敏反應。
6、綜上所述，trpm7是多種疾病的潛在藥物靶點，trpm7抑制劑可能為腫瘤、神經系統疾病、免疫與炎癥以及心血管相關疾病等提供新的治療手段。然而，已發現的trpm7通道選擇性小分子調節劑存在數量少、效應弱、特異性差和難以成藥的問題。此外，現有的小分子抑制劑多數原本是其他通道和疾病的調節劑，包括cct128930在內，原本是akt2激酶抑制劑。因此，發現新型trpm7小分子抑制劑具有重要意義。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種trpm7小分子抑制劑。
2、本專利技術的第一方面，提供了一種通式i所示結構化合物，及其外消旋體、r-異構體、s-異構體、可藥用鹽或它們的混合物：
3、
4、其中，
5、x選自下組：o、s或nr3；
6、y選自下組：o、s、c＝o、so2、n、cr4或nr4；
7、m和n各自獨立地選自下組：0、1、2、3或4；
8、r1為位于環上的1、2、3或4個取代基，且所述的r1選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、羧基、-s(o)2oh、取代或未取代的c1～c10直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的c1～c10直鏈或支鏈烷氧基、c2～c6直鏈或支鏈烯基、取代或未取代c2～c6炔基、取代或未取代的飽和或部分不飽和c3～c10元碳環基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的飽和或部分不飽和5-12元雜環基、取代或未取代的5-12元雜芳基、取代或未取代的c2～c6酰基、取代或未取代的c2～c6酯基、取代或未取代的c0～c6胺基、nh2、取代或未取代的c1～c6酰胺基、取代或未取代的c1～c6烷基-磺酰基，或取代或未取代的c1～c6烷基-亞磺酰基；其中，兩個相鄰的r1基團可與其相連的原子共同構成5-7元取代或未取代碳環或雜環，且所述的碳環或雜環可以是飽和或部分不飽和的；
9、r2為位于環上的1、2、3或4個取代基，且所述的r2選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、羧基、-s(o)2oh、取代或未取代的c1～c10直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的c2～c10直鏈或支鏈烷氧基、c2～c6直鏈或支鏈烯基、取代或未取代c2～c6炔基、取代或未取代的飽和或部分不飽和c3～c10元碳環基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的飽和或部分不飽和5-12元雜環基、取代或未取代的5-12元雜芳基、取代或未取代的c2～c6酰基、取代或未取代的c2～c6酯基、取代或未取代的c0～c6胺基、nh2、取代或未取代的c1～c6酰胺基、取本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種通式I所示結構化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物：
2.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式I-a或I-b所示的結構：
3.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式I-c或I-d所示的結構：
4.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，R1選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、羧基、-S(O)2OH、取代或未取代的C1～C10直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C1～C10直鏈或支鏈烷氧基、C2～C6直鏈或支鏈烯基、取代或未取代C2～C6炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的飽和或部分不飽和5-10元雜環基、取代或未取代的5-7元雜芳基、取代或未取代的C2～C6酰基、取代或未取代的C2～C6酯基、NH2、取代或未取代的C1～C6烷基-NH-、取代或未取代的C
5.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，所述的A環為取代或未取代的選自下組的基團：
6.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，所述的A環為取代或未取代的選自下組的基團：
7.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，所述的化合物選自下組：
8.一種藥物組合物，其特征在于，包含(1)如本專利技術第一方面所述的化合物、其外消旋體、R-異構體、S-異構體、或其藥學上可接受的鹽；和(2)藥學上可接受的載體。
9.如權利要求1所述的化合物、其外消旋體、R-異構體、S-異構體、或其藥學上可接受的鹽，或者如權利要求8所述的藥物組合物的應用，其特征在于，用于制備預防和/或治療與TRPM7活性異常升高，或表達量異常升高相關的適應癥。
10.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述的適應癥選自下組：腫瘤、神經系統疾病、免疫與炎癥、心血管疾病；較佳地，所述的腫瘤選自下組：乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤；且所述的神經系統疾病選自下組：阿爾茲海默病、癲癇；所述的心腦血管疾病選自下組：腦卒中、心肌纖維化。
...【技術特征摘要】
1.一種通式i所示結構化合物，及其外消旋體、r-異構體、s-異構體、可藥用鹽或它們的混合物：
2.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、r-異構體、s-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式i-a或i-b所示的結構：
3.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、r-異構體、s-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式i-c或i-d所示的結構：
4.如權利要求1所述的化合物，及其外消旋體、r-異構體、s-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其特征在于，r1選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、羧基、-s(o)2oh、取代或未取代的c1～c10直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的c1～c10直鏈或支鏈烷氧基、c2～c6直鏈或支鏈烯基、取代或未取代c2～c6炔基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的飽和或部分不飽和5-10元雜環基、取代或未取代的5-7元雜芳基、取代或未取代的c2～c6酰基、取代或未取代的c2～c6酯基、nh2、取代或未取代的c1～c6烷基-nh-、取代或未取代的c1～c6烷基)2-n-、取代或未取代的c1～c6酰胺基、取代或未取代的c1～c6烷基-磺酰基或取代或未取代的c1～c6烷基-亞磺酰基；其中，兩個相鄰的r1基團可與其相連的原子共同構成5-7元取代或未取代碳環或雜環，且所述的碳...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周宇，高召兵，張曉雪，鄭月明，趙乃璇，許海燕，王云起，陳學勤，方遂，柳紅，
申請(專利權)人：中國科學院上海藥物研究所，
類型：發明
國別省市：
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