【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥領域，具體涉及一種含肟化合物及其用途。
技術介紹
1、hippo通路已成為治療過度增殖性病癥和疾病，特別是癌癥的有效靶標(s.a.smith?et?al.,j.med.chem.2019,62,1291-1305；k.c.lin?et?al.,annu.rev.cancerbiol.2018,2:59-79；c.-l.kim?et?al.,cells(2019),8,468；k.f.harvey?etal.,naturereviews?cancer,vol.13,246–257(2013))。hippo信號通路調控著許多生物進程，包括細胞增殖、存活、分化、器官大小和組織穩態。該通路由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的復雜級聯反應組成，包括絲氨酸蘇氨酸激酶3(stk3)和stk4。這些激酶與銜接蛋白salvador同系物1(sav1)形成的復合物可以磷酸化并激活效應蛋白，lats1/2。lats1/2活化后會與mob激酶激活因子1a/b(mob1a/b)結合，并抑制轉錄輔助因子yes相關蛋白(yap1)以及帶有pdz結合基序的轉錄共激活因子(taz或wwtr1)。hippo通路“關閉”時，磷酸化的yap/taz會滯留在細胞質中，并且可能發生蛋白降解。hippo通路“開啟”時，未磷酸化的yap/taz會進入細胞核，并與轉錄因子teadna結合蛋白(tead1-4)結合。hippo通路失調會導致yap/taz的活性增加，從而與腫瘤、過度增殖、細胞侵襲、轉移和化學抗性有關。
2、tead轉錄因子家族是hippo通路的
3、因此，可以通過靶向yap、taz或tead，從而抑制yap-tead、taz-tead或其他功能蛋白與tead的蛋白質-蛋白質相互作用來預防和/或治療與hippo通路功能障礙相關的癌癥和其他過度增殖性病癥和疾病。
技術實現思路
1、為了解決現有技術中存在的上述技術問題，本專利技術提供了一種含肟化合物，其可以通過靶向yap、taz或tead，抑制yap-tead、taz-tead或其他功能蛋白與tead的蛋白質-蛋白質相互作用來預防和/或治療與hippo通路功能障礙相關的癌癥和其他過度增殖性病癥和疾病，具有很好的成藥前景。
2、一方面，本專利技術提供了一種化合物，所述化合物具有式(i)所示的結構，或為式(i)所示結構的對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥；
3、
4、環a選自：5-10元雜芳基、c6-10芳基、5-6元雜環基；
5、環b選自：c3-8的單環烷基、c5-12橋雙環烷基、c5-12螺雙環烷基、c5-12稠雙環烷基、c6-10芳基、5-12元雜芳基；
6、z1選自：o或nrz1；rz1選自h、氘、c1-6烷基；
7、r1選自：-nhs(＝o)2-r1a、-nhc(＝o)-r1a、-(4-6元氮雜環基)-c(＝o)-r1a、-c(＝o)oh、5-6元雜芳基、5-6元雜環基、-s(＝o)2nh-r1a、-nh-r1a、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-c(＝o)nh-r1a、-c(＝o)nr1ar1b或-c(＝o)-r1a；其中r1a和r1b各自獨立地選自：氫、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基、5-6元雜芳基，可選地，r1a和r1b與它們相連的原子一起形成3-12元雜環或5-12元芳雜環；r1a和r1b中涉及的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基和5-6元雜芳基、或r1a和r1b，與它們相連的原子一起形成的3-12元雜環或5-12元芳雜環，各自獨立地任選地被1、2、3或4個r1c取代，各r1c獨立地選自選自鹵素、氧代、羥基、c1-6烷基、鹵素、氨基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-nhc(＝o)oc1-6烷基、c1-6烷氧基、苯基、c3-6環烷基、3-6元雜環基和5-6元雜芳基的取代基取代；r1c中涉及的c1-6烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-nhc(＝o)oc1-6烷基、c1-6烷氧基、苯基、c3-6環烷基、3-6元雜環基和5-6元雜芳基各自獨立地被鹵素、氧代、羥基、c1-6烷基、鹵素、氨基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-nhc(＝o)oc1-6烷基、c1-6烷氧基、苯基、c3-6環烷基、3-6元雜環基和5-6元雜芳基的取代基取代；
8、r2為c1-6烷基；
9、r4各自獨立地選自：h、氘、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-6元雜芳基、苯基；其中，r4中所述5-6元雜芳基和苯基各自獨立地任意地被1、2、3個選自c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代；任選地，兩個處于鄰位的r4，與它們相連的原子一起形成5-6元碳環、5-6元雜環；
10、r5各自獨立地選自：鹵素、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；
11、任選地，環a與r4、cr2一起形成并環結構；
12、m為0、1、2、3或4；
13、n為0、1、2、3或4。
14、另一方面，本專利技術提供了一種藥物組合物，其包含本專利技術所述的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥和至少一種藥學上可接受的載體。
15、另一方面，本專利技術提供了本專利技術所述的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥或其組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制功能蛋白與tead的蛋白質-蛋白質相互作用來預防和/或治療與hippo通路功能障礙相關的癌癥和其他過度增殖性病癥和疾病。
16、另一方面，本專利技術提供了本專利技術所述的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物，其具有式(I)所示的結構，或其為式(I)所示結構的對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥；
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，環A為5元雜芳基、6元雜芳基、苯基或6元雜環基；
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，環B選自：C3-8的單環烷基、C5-12橋雙環烷基、C5-12螺雙環烷基、C5-12稠雙環烷基或C6-10芳基；
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，Z1選自：O或NRz1；Rz1選自H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；
5.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1選自：-NHS(＝O)2-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-(4-6元氮雜環基)-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、5-6元雜芳基、5-6元雜環基、-S(＝O)2NH-C1-6烷基、-S(＝O)2NH-C2-6烯基、-S(＝O)2NH-C2-6炔基、-NH-C1-6烷基、-NH-C5-6環烷基、-NH
6.根據權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的結構或為式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示結構的對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥；
7.根據權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-1)或(I-2)所示的結構或為式(I-1)或(I-2)所示結構的對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥；
8.根據權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下列所示的結構或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥；
9.一種藥物組合物，其包含如權利要求1-8任一項所述的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥和至少一種藥學上可接受的載體。
10.如權利要求1-8任一項所述的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥或權利要求9所述的組合物，在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制功能蛋白與TEAD的蛋白質-蛋白質相互作用來預防和/或治療與Hippo通路功能障礙相關的癌癥和其他過度增殖性病癥和疾病，優選地，所述功能蛋白包括YAP和/或TAZ；
...【技術特征摘要】
1.一種化合物，其具有式(i)所示的結構，或其為式(i)所示結構的對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物或前藥；
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，環a為5元雜芳基、6元雜芳基、苯基或6元雜環基；
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，環b選自：c3-8的單環烷基、c5-12橋雙環烷基、c5-12螺雙環烷基、c5-12稠雙環烷基或c6-10芳基；
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，z1選自：o或nrz1；rz1選自h、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；
5.根據權利要求1所述的化合物，其中，r1選自：-nhs(＝o)2-c1-6烷基、-nhc(＝o)-c1-6烷基、-(4-6元氮雜環基)-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)oh、5-6元雜芳基、5-6元雜環基、-s(＝o)2nh-c1-6烷基、-s(＝o)2nh-c2-6烯基、-s(＝o)2nh-c2-6炔基、-nh-c1-6烷基、-nh-c5-6環烷基、-nhs(＝o)2-c2-6烯基、-nhc(＝o)-c2-6烯基、-nhs(＝o)2-c2-6炔基、-nhc(＝o)-c2-6炔基、c1-6烷基、-c(＝o)nh-c1-6烷基、-c(＝o)nh-c1-6烷氧基、-c(＝o)nh-c3-6環烷基或-c(＝o)nh-(3-6元雜環基)；其中，r1中涉及的c1-6烷基、5-6元雜芳基、5-6元雜環基、c2-6烯基、c2-6炔基、c5-6環烷基、c1-6烷氧基、c3-6環烷基和3-6元雜環基各自獨立地任選地被1、2、3或4個選自鹵素、氧代、羥基、c1-6烷基、c1-6羥基烷基、鹵素、氨基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-nhc(＝o)oc1-6烷基、c1-6烷氧基、苯基、c3-6環烷基、3-6元雜環基和5-6...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張海生，卓鉥，陳友喜，李林，陳潔，程輝敏，陳譽，
申請(專利權)人：希格生科深圳有限公司，
類型：發明
國別省市：
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