【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及腫瘤治療，具體涉及一種載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物及其制備方法。
技術介紹
1、癌癥是當前人類面臨的主要健康威脅之一，手術、放化療及免疫治療是目前臨床腫瘤治療中的常用手段。調強放療作為一種現代數字化的精確放療技術，是腫瘤治療的重要方式之一。利用金屬標記法對腫瘤病灶實施標記，可指導調強放療前靶區勾畫，精確定位放療靶區，對于腫瘤治療具有重要意義。目前臨床上常用的金屬標記物中，金屬鈦、不銹鋼等具有硬度高，耐腐蝕性，生物相容性好等特點，在腫瘤的放療定位中具有舉足輕重的地位。但目前放射治療使用的金屬標記物均是裸金屬標記物，只能起到指導術后調強放療靶區勾畫的作用。盡管放療技術取得了顯著的進步，物理學的輻射傳遞的規律使得正常組織必然會受到一定程度的照射，惡性腫瘤在放療中仍會遇到放療抵抗及腫瘤病灶周圍正常組織輻射損傷等困擾。因此，需要通過輻射增敏劑增加癌癥細胞對射線的敏感性以提高放射治療的效果。
2、免疫治療作為一種全身治療手段，不能靶向腫瘤部位，對人的全身組織具有較大的副作用。基于納米材料可以靶向治療癌癥，現階段與免疫治療藥物相結合的納米材料多種多樣，但是由于腫瘤內微環境的差異，往往納米材料也有多種局限性。無論是放療增敏劑還是免疫治療藥物，目前均通過靜脈注射方式遞送至腫瘤部位，具有很強的復雜性和未知性。
3、通過在植入體表面制備聚合物涂層，作為放療增敏劑/免疫治療藥物的載體，可以精準將藥物遞送至腫瘤位置。同時，涂層作為藥物的載體，可以控制植入體表面攜帶的藥物在腫瘤處的釋放行為。目前，應用最為廣泛的載
4、目前，在本領域中可采用浸涂法在裸金屬基體表面制備載藥涂層，以及電泳沉積法在裸金屬基體表面制備載藥涂層，但是這兩種方式仍存在膜基結合強度不足的問題，最終導致載藥量低，存在早期爆發性釋放和難以持續緩釋的問題。另外，現有技術中通常只包括單一的載放療增敏劑、載化療藥物或載免疫治療藥物涂層，載藥涂層功能單一。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于克服現有技術存在的問題，提供一種載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物及其制備方法，在金屬標記物表面將載免疫治療藥物涂層作為第一層涂層，載放療增敏劑涂層作為第二層涂層，不僅可以利用金屬標記物對放療靶區實施標記，精確定位放療靶區，而且可以實現放療增敏，同時激活免疫治療，對于腫瘤治療具有重要意義。
2、為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本專利技術通過以下技術方案實現：
3、本專利技術提供了一種載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，該制備方法包括以下步驟：
4、步驟s1：利用納秒激光在金屬標記物表面制備微米級織構，以提高基體表面比表面積和表面能；
5、步驟s2：通過電泳沉積法在金屬標記物的微織構化表面制備載免疫治療藥物的聚合物涂層；
6、步驟s3：利用飛秒激光在聚合物涂層制備納米級織構，以實現超親水表面；
7、步驟s4：通過液膜逐層吸附法進行放療增敏劑的裝載，完成具有放療增敏和免疫治療性能的微納織構化載藥涂層的金屬標記物制備。
8、進一步的，所述步驟s1中，在納秒激光加工之前，先將金屬標記物表面研磨拋光處理，并在乙醇中超聲清洗，進行表面清潔。
9、進一步的，所述步驟s1中，納秒激光加工參數為：激光脈沖功率為1～10w，頻率為100～500khz，脈沖寬度為10～15ns，掃描速度為50～200mm/s，在基體表面加工形成溝槽結構的微織構形貌，其中，微溝槽的深度為10～50μm，寬度為50～150μm，間距為100～200μm。
10、進一步的，所述步驟s2中，首先采用乳化溶劑揮發法制備含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液，將膠體液經過一定比例稀釋得到懸浮液；隨后利用電泳沉積平臺，取步驟s1中的微織構化金屬標記物與直流電源的正極相連，鉑電極與直流電源的負極相連，將得到的懸浮液作為電解液進行電泳沉積，得到載免疫治療藥物涂層的金屬標記物。
11、進一步的，所述步驟s2中，含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液的制備過程如下：將60mg-75mg的聚乳酸-羥基乙酸顆粒和60mg-90mg的pd-1抗體或pd-l1?抗體加入到裝有3ml二氯甲烷溶液的容量瓶中均勻分散，得到均勻的含有聚乳酸羥基乙酸、pd-1抗體或pd-l1抗體和二氯甲烷的分散液；將得到的分散液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中；同時利用超聲波細胞破碎儀進行超聲乳化；對乳化后的溶液進行磁力攪拌，蒸發二氯甲烷，得到含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液。
12、進一步的，所述懸浮液的濃度為1mg/ml-1.5mg/ml，電泳沉積是在5-12v電壓條件下沉積15-40min。
13、進一步的，所述聚丙烯酸水溶液成分體積比分別為0.2%-0.5%聚丙烯酸溶液和99.5%-99.9%水，聚丙烯酸水溶液和二氯甲烷體積的比例為5：1-20：1。
14、進一步的，所述步驟s3中，飛秒激光加工參數為：利用數值孔徑為0.8的物鏡將800nm波長的線性偏振飛秒激光聚焦到載免疫治療藥物的聚合物涂層表面，飛秒脈沖能量為0.5～2μj,?頻率為500～1000hz，掃描次數1～2遍，通過計算機控制三維移動平臺的移動，在聚合物涂層表面加工出波紋結構的納織構形貌，其中，槽寬為20～50nm，槽深為10～30nm，間距為20～50nm。
15、進一步的，所述步驟s4中，將步驟s3中得到的微納織構化涂層金屬標記物置入含有增敏藥物的二氯甲烷溶液中，在一定溫度環境下進行磁力攪拌，取出后促使二氯甲烷揮發，形成單液膜，重復負載和晾干的過程，直至微納織構中增敏藥物含量達標。
16、本專利技術提供了一種根據上述方案中的所述制備方法制備得到的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物。
17、本專利技術的有益效果是:
18、1.本專利技術以放療用金屬標記物為基體，利用電泳沉積法和液膜逐層吸附法制備放療增敏/免疫治療載藥涂層，同時具有放療定位、放療增敏與免疫治療功能，可用于金屬標記引導下的放射/免疫治療。
19、2.將微尺度織構和納尺度織構構建于金屬標記物基體表面，增強了載藥涂層與金屬基體的結合強度。
20、3.可直接利用微-納復合織構單元“間隙”進行載藥，增加載藥量，這種負載方法方便且負載率較高。
21、4.利用含有放療增敏藥物本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟S1中，在納秒激光加工之前，先將金屬標記物表面研磨拋光處理，并在乙醇中超聲清洗，進行表面清潔。
3.根據權利要求2所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟S1中，納秒激光加工參數為：激光脈沖功率為1～10W，頻率為100～500KHz，脈沖寬度為10～15ns，掃描速度為50～200mm/s，在基體表面加工形成溝槽結構的微織構形貌，其中，微溝槽的深度為10～50μm，寬度為50～150μm，間距為100～200μm。
4.根據權利要求1所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟S2中，首先采用乳化溶劑揮發法制備含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液，將膠體液經過一定比例稀釋得到懸浮液；隨后利用電泳沉積平臺，取步驟S1中的微織構化金屬標記物與直流電源的正極相連，鉑電極與直流電源的負極相連，將得到的懸浮液作為電解液進行電泳沉
5.根據權利要求4所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟S2中，含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液的制備過程如下：將60mg-75mg的聚乳酸-羥基乙酸顆粒和60mg-90mg的PD-1抗體或PD-L1?抗體加入到裝有3ml二氯甲烷溶液的容量瓶中均勻分散，得到均勻的含有聚乳酸羥基乙酸、PD-1抗體或PD-L1抗體和二氯甲烷的分散液；將得到的分散液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中；同時利用超聲波細胞破碎儀進行超聲乳化；對乳化后的溶液進行磁力攪拌，蒸發二氯甲烷，得到含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液。
6.根據權利要求4或5所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述懸浮液的濃度為1mg/ml-1.5mg/ml，電泳沉積是在5-12V電壓條件下沉積15-40min。
7.根據權利要求5所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述聚丙烯酸水溶液成分體積比分別為0.2%-0.5%聚丙烯酸溶液和99.5%-99.9%水，聚丙烯酸水溶液和二氯甲烷體積的比例為5：1-20：1。
8.根據權利要求1所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，飛秒激光加工參數為：利用數值孔徑為0.8的物鏡將800nm波長的線性偏振飛秒激光聚焦到載免疫治療藥物的聚合物涂層表面，飛秒脈沖能量為0.5～2μJ,?頻率為500～1000Hz，掃描次數1～2遍，通過計算機控制三維移動平臺的移動，在聚合物涂層表面加工出波紋結構的納織構形貌，其中，槽寬為20～50nm，槽深為10～30nm，間距為20～50nm。
9.根據權利要求1所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟S4中，將步驟S3中得到的微納織構化涂層金屬標記物置入含有增敏藥物的二氯甲烷溶液中，在一定溫度環境下進行磁力攪拌，取出后促使二氯甲烷揮發，形成單液膜，重復負載和晾干的過程，直至微納織構中增敏藥物含量達標。
10.一種根據權利要求1～5中任一項所述制備方法制備得到的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物。
...【技術特征摘要】
1.一種載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，在納秒激光加工之前，先將金屬標記物表面研磨拋光處理，并在乙醇中超聲清洗，進行表面清潔。
3.根據權利要求2所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，納秒激光加工參數為：激光脈沖功率為1～10w，頻率為100～500khz，脈沖寬度為10～15ns，掃描速度為50～200mm/s，在基體表面加工形成溝槽結構的微織構形貌，其中，微溝槽的深度為10～50μm，寬度為50～150μm，間距為100～200μm。
4.根據權利要求1所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，首先采用乳化溶劑揮發法制備含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液，將膠體液經過一定比例稀釋得到懸浮液；隨后利用電泳沉積平臺，取步驟s1中的微織構化金屬標記物與直流電源的正極相連，鉑電極與直流電源的負極相連，將得到的懸浮液作為電解液進行電泳沉積，得到載免疫治療藥物涂層的金屬標記物。
5.根據權利要求4所述的載有增敏和免疫藥物涂層的金屬標記物制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，含免疫治療藥物納米顆粒的膠體液的制備過程如下：將60mg-75mg的聚乳酸-羥基乙酸顆粒和60mg-90mg的pd-1抗體或pd-l1?抗體加入到裝有3ml二氯甲烷溶液的容量瓶中均勻分散，得到均勻的含有聚乳酸羥基乙酸、pd-1抗體或pd-l1抗體和二氯甲烷的分散液；將得到的分散液逐滴加入到聚丙烯...
【專利技術屬性】
技術研發人員：蔡暢，秦頌兵，趙晶，羅洪旭，張克棟，
申請(專利權)人：蘇州大學附屬第一醫院，
類型：發明
國別省市：
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