【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥，更具體地涉及三氟甲基取代喹唑啉酮化合物以及制備方法和應用。
技術介紹
1、藥效團分子雜交是新藥發現的一個重要策略，吸引了廣大的有機合成化學家和藥物化學家的廣泛興趣和極大關注(x.li,x.li,f.liu,s.li,d.shi,j.med.chem.2021,64,10581-10605；b.sharma,a.agarwal,s.k.awasthi,rscmed.chem.2023,14,1227-1253；a.k.singh,a.kumar,h.singh,p.sonawane,h.paliwal,s.thareja,p.pathak,m.grishina,m.jaremko,a.h.emwas,j.p.yadav,a.verma,h.khalilullah,p.kumar,pharmaceuticals2022,15,1071)。該技術通過發展新的有機合成方法，將兩種或多種有效的藥效團，通過理性設計，組合在一個分子中，往往具有協同效應。
2、三氟甲基作為一種特殊的強吸電子含氟基團，具有許多優異性能，普遍存在于各種新藥和農藥分子中。由于氟原子的高電負性和小原子半徑，在藥物分子中引入三氟甲基往往可以改善藥物的親脂性和藥物代謝過程(w.zhu,j.wang,s.wang,z.gu,j.l.k.izawa,h.liu,v.a.soloshonok,j.fluorinechem.,2014,167,37-54；m.bassetto,s.ferla,f.pertusati,futuremed.chem
3、喹唑啉酮是一類重要的含氮生物堿核心骨架，在眾多天然產物中普遍存在，并且具有多種重要的生理和藥物活性(h.li,g.fu,w.zhong,euro.j.med.chem.2023,245,114915；i.khan,a.ibrar,n.abbas,a.saeed,euro.j.med.chem.2014,76,193-244；u.a.kshirsagar,org.biomol.chem.2015,13,9336-9352)。尤其是n3取代喹唑啉酮化合物，被報道具有抗癌、抗炎、抗糖尿病、抗驚厥、抗病毒和抗菌等活性(m.r.mungroo,m.s.shahbaz,a.anwar,s.m.saad,k.m.khan,n.a.khan,r.siddiqui,acschem.neurosci.2020,11,2438-2449；x.wang,j.chai,x.kong,f.jin,m.chen,c.yang,w.xue,bioorg.med.chem.2021,45,116330；b.cheng,z.cai,z.luo,s.luo,z.luo,y.cheng,y.yu,j.guo,y.ju,q.gu,j.xu,x.jiang,g.li,h.zhou,j.med.chem.2022,65,15840-15855)。由于喹唑啉酮分子自身的結構特點，易于發生烯醇式和酮式互變，始終處于一個動態平衡當中。這就導致在直接對其n3位進行取代修飾時會產生n1位和o-官能化的副產物(e.pitta,o.balabon,m.k.rogacki,j.gomez,f.cunningham,j.joosens,k.augustyns,p.vanderveken,r.bates,euro.j.med.chem.2017,125,890-901；r.e.hartung,m.c.wall,s.lebreton,m.smrcina,m.patek,heterocycles,2017,94,1305；g.s.chen,s.kalchar,c.kuo,c.chang,c.o.usifoh,j.chern,j.org.chem.2003,68,2502-2505；m.spulák,z.novák,k.palát,j.ríkune,j.pourová,m.pour,tetrahedron2013,69,1705-1711)。為了解決上述挑戰，人們采用昂貴的過渡金屬催化劑，實現對反應過程中的選擇性進行人為調控。例如，cook小組在2015年和2016年分別報道了鈀催化喹唑啉酮和烯丙醇以及烯烴的偶聯反應(d.kumar,s.r.vemula,g.r.cook,greenchem.2015,17,4300-4306；s.r.vemula,d.kumar,g.r.cook,acscatal.2016,6,5295-5301)。2017年，lu課題組報道了鈀催化喹唑啉酮和苯基甲基炔的偶聯反應(c.lu,d.chen,h.chen,h.wang,h.jin,x.huang,j.gao,org.biomol.chem.2017,15,5756-5763)。同年breit小組實現了銠催化喹唑啉酮和聯烯以及烯丙基碳酸酯的不對稱加成反應(y.zhou,b.breit,chem.eur.j.2017,23,18156-18160)。2021年，kumar等人實現了鎳催化喹唑啉酮和烯丙醇以及碳酸二甲酯的反應(g.n.vaidya,m.nagpure,d.kumar,acssustainablechem.eng.2021,9,1846-1855)。2023年he等人實現了銥催化喹唑啉酮和烯丙基碳酸酯的不對稱取代反應(j.zou,y.yang,j.gu,f.liu,z.ye,w.yi,y.he,angew.chem.int.ed.2023,62,e202310320)。但昂貴的過渡金屬催化劑如鈀，銠，銥等極大的增加了反應成本，并且會產生重金屬殘留問題，限制了其在現代藥物研發中的應用。因此迫切需要開發新的高效高選擇性的綠色合成方法，構建結構多樣性的喹唑啉酮n3取代衍生物分子庫，以滿足綠色制藥工業的需求。
技術實現思路
1、基于此，為了解決上述問題，本專利技術提供三氟甲基取代喹唑啉酮化合物以及制備方法和應用。
2、第一方面，本專利技術提供式i所示三氟甲基取代喹唑啉酮化合物，
3、式i所示的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物：
4、
5、其中，r1選自氫、c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、鹵素、硝基、三氟甲基；r2選自氫、鹵素、氰基、三氟甲基。
6、作為優選的，所述r1選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I所示的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物：
2.根據權利要求1所述的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物，其特征在于，所述R1選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基；所述R2選自溴、碘、氰基、三氟甲基。
3.根據權利要求1所述的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物，其特征在于，所述三氟甲基取代喹唑啉酮化合物具體為下列化合物之一：
4.制備權利要求1所述的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述R1選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基；所述R2選自溴、碘、氰基、三氟甲基。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述喹唑啉酮化合物和三氟甲基炔化合物的摩爾比例為1:1～1:3，所述反應溫度為20～60℃，反應時間為2～10小時。
7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為二甲亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮或者乙腈。
8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述堿為碳酸鉀，碳酸鈉，醋酸鉀，叔丁醇鉀，氫氧化鉀
9.根據權利要求1所述三氟甲基取代喹唑啉酮化合物的應用，其特征在于，所述式I所示的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物用于制備乳腺癌、結腸腺癌或結腸癌藥物。
10.一種腫瘤細胞抑制劑，其特征在于，所述抑制劑含式權利要求1所述的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物。
...【技術特征摘要】
1.式i所示的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物：
2.根據權利要求1所述的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物，其特征在于，所述r1選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基；所述r2選自溴、碘、氰基、三氟甲基。
3.根據權利要求1所述的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物，其特征在于，所述三氟甲基取代喹唑啉酮化合物具體為下列化合物之一：
4.制備權利要求1所述的三氟甲基取代喹唑啉酮化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述r1選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基；所述r2選自溴、碘、氰基、三氟甲基。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李彥嬌，劉丹丹，王立民，盛秋雨，韓亞薇，鄭夢竹，
申請(專利權)人：平頂山學院，
類型：發明
國別省市：
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