【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物合成，尤其涉及一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法。
技術介紹
1、甲磺酸伊馬替尼是諾華公司經過了7年的努力研究成功的一個信號轉導抑制劑(即原sti571)，是全球第一個獲得批準的腫瘤發生相關信號傳導抑制劑。甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局(fda)的批準，用于治療α-干擾素(interfer?on—alfa)治療失敗胚細胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。
2、具有下式i結構的化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-n-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是伊馬替尼游離堿。
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4、現有技術中伊馬替尼游離堿有多種合成工藝路線，其中適合于工業化的可歸納為三條。如下式所示的路線一以2-甲基-5-硝基苯胺為起始原料，先與單氰胺反應生成胍，然后與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮進行環合反應，再將硝基還原成氨基，直接與4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(式iii所示)進行縮合反應，制得伊馬替尼(ep0564409、wo2008/136010、wo2008/117298)。其中專利wo2008136010報道了合成高純伊馬替尼游離堿的方法，氯仿溶劑中，氫氧化鉀為堿，伊馬酰氯(式iii所示)和伊馬胺發生反應，反應結束后過濾，加入氫氧化鉀溶液，分液，氯仿相經過水洗；然后有機相加入水，用鹽酸調ph＝3～4(伊馬替尼游離堿在水相中)，分液后，水洗再有氯
5、
6、如下式所示的路線二以2-甲基-5-硝基苯胺為起始原料，先與單氰胺反應生成胍，然后與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮進行環合反應，再將硝基還原成氨基，接著依次與對氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪進行縮合反應，制得伊馬替尼(wo?2004/108699)。
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8、如下式所示的路線三以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先依次與對氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪進行縮合反應，然后將硝基還原成氨基，再與單氰胺反應生成胍，接著與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮進行環合反應，制得伊馬替尼(wo?03/066613)。
9、
10、上述三條路線的區別最大的在于環合嘧啶環的反應次序不同。對比三條路線：1)所述路線一合成收率高，步驟少，得到的具有式i結構的伊馬替尼游離堿純度高，但在已經報道的文獻中，在具有式ii結構的化合物與具有式iii結構的化合物合成伊馬替尼游離堿的過程中，均是在有機溶媒及堿性條件下進行的，有機溶媒多見為氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃等，所用堿多為吡啶，氫氧化鉀或(aq)，氫氧化鈉或(aq)，后處理需要萃取，分液，等繁瑣操作，且伊馬替尼游離堿中含的伊馬胺較大，需要重結晶去除，收率較低；2)所述路線二中前面伊馬胺(式ii所示)的合成與路線一的相似，主要區別在于獲得伊馬胺(式ii所示)后的步驟分成了兩步，與對氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪進行縮合，路線較長，不適于工業化；3)所述路線三中嘧啶環的合成收率低，反應時間長，原料反應不完全。因此，開發一個成本低，制備方便，不需要額外重結晶方式去除伊馬胺的合成方法是有必要的。
11、此外，由于伊馬胺(式ii所示)具有基因毒性，殘留較大的話對人體的健康造成很大的影響；現有文獻報道中都是通過伊馬替尼游離堿純化，結晶等操作去除伊馬胺(式ii所示)。通過以上伊馬替尼堿(式i)合成路線比較分析，合成路線中的制備方法就會面臨比較關鍵的基因毒性雜質伊馬胺(式ii)殘留限度控制的問題；需要多次返酸返堿操作或結晶，犧牲收率來提高伊馬替尼游離堿的純度。因此，需要針對基因毒性雜質伊馬胺(式ii所示)開發出一種對其具有簡潔、高效去除伊馬胺的方法來制備高純的甲磺酸伊馬替尼。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，本專利技術提供的方法，成本低，操作簡單，制備的甲磺酸伊馬替尼的純度高，其中的伊馬胺殘留量極少(2ppm以下)，收率高。
2、為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案：
3、本專利技術提供了一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4、(1)將具有式ii結構的伊馬胺和具有式iii結構的伊馬酰氯在弱酸性溶劑中進行酰胺化反應，經后處理得到具有式i結構的伊馬替尼游離堿；
5、(2)將所述步驟(1)得到的具有式i結構的伊馬替尼游離堿和有機溶劑混合后，在惰性氣氛、加熱條件下滴加甲磺酸，再加入活性炭，依次進行吸附處理和熱過濾，再加入晶種后結晶，之后依次進行降溫和過濾，得到甲磺酸伊馬替尼；
6、
7、優選地，所述步驟(1)中伊馬胺和伊馬酰氯的摩爾比為1：(1.1～2.0)。
8、優選地，所述步驟(1)中弱酸性溶劑為由水、水溶性有機溶劑和酸組成的混合物。
9、優選地，所述步驟(1)中酰胺化反應的溫度為0～35℃，所述酰胺化反應的反應體系的ph值為3～4。
10、優選地，所述步驟(1)中酰胺化反應完成后，監控所述酰胺化反應的產物中伊馬胺的殘留量≤40ppm。
11、優選地，所述步驟(2)中伊馬替尼游離堿的質量和有機溶劑的體積之比為1g：(3～15)ml。
12、優選地，所述步驟(2)中伊馬替尼游離堿和甲磺酸的摩爾比為1：(0.9～1.2)。
13、優選地，所述步驟(2)中伊馬替尼游離堿和活性炭的重量比為1：(0.05～0.5)。
14、優選地，所述步驟(2)中熱過濾的方式為硅藻土助率或太棒濾芯過濾。
15、優選地，所述步驟(2)中加入晶種的溫度為45～55℃；所述結晶在保護氣氛下進行，所述結晶的溫度為40～55℃。
16、本專利技術提供了一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，首先利用將具有式ii結構的伊馬胺和具有式iii結構的伊馬酰氯在弱酸性溶劑中進行酰胺化反應，促進反應正向進行，減少反應產物中伊馬胺殘留，經后處理得到具有式i結構的伊馬替尼游離堿，然后加入有機溶劑，在惰性氣氛、加熱條件下滴加甲磺酸，進行甲磺酸化，再加入活性炭，依次進行吸附處理和熱過濾，進一步降低伊馬胺殘留，再加入晶種后結晶，之后依次進行降溫和過濾，得到純度高和收率高的甲磺酸伊馬替尼，本專利技術提供的方法，伊馬胺去除效果極好，其殘留可控制極低水平(2ppm以下)，且反應條件溫和，易于操作，利于工業化生產。
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1.一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中伊馬胺和伊馬酰氯的摩爾比為1：(1.1～2.0)。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中弱酸性溶劑為由水、水溶性有機溶劑和酸組成的混合物。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中酰胺化反應的溫度為0～35℃，所述酰胺化反應的反應體系的pH值為3～4。
5.根據權利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中酰胺化反應完成后，監控所述酰胺化反應的產物中伊馬胺的殘留量≤40ppm。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中伊馬替尼游離堿的質量和有機溶劑的體積之比為1g：(3～15)mL。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中伊馬替尼游離堿和甲磺酸的摩爾比為1：(0.9～1.2)。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中伊馬替尼游離堿和活性炭的重量比為
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中熱過濾的方式為硅藻土助率或太棒濾芯過濾。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中加入晶種的溫度為45～55℃；所述結晶在保護氣氛下進行，所述結晶的溫度為40～55℃。
...【技術特征摘要】
1.一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中伊馬胺和伊馬酰氯的摩爾比為1：(1.1～2.0)。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中弱酸性溶劑為由水、水溶性有機溶劑和酸組成的混合物。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中酰胺化反應的溫度為0～35℃，所述酰胺化反應的反應體系的ph值為3～4。
5.根據權利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中酰胺化反應完成后，監控所述酰胺化反應的產物中伊馬胺的殘留量≤40ppm。
6.根據權利要求1所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王勇，黃興福，
申請(專利權)人：廣州科銳特藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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