【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體地涉及一種腫瘤微環境激活的藥物偶聯物及抗體藥物偶聯物。
技術介紹
1、為了提高抗體或蛋白偶聯藥物治療窗口，人們一直致力于提高偶聯藥物的腫瘤特異性和釋放效率。近年來，在腫瘤分子生物學及其他基礎學科的發展的推動下，腫瘤靶向治療藥物的研究和開發在多方面取得很大進展。
2、利用抗體序列中的天然半胱氨酸，將效應分子與抗體連接的方法已經得到廣泛應用，如細胞毒素，免疫激動劑，免疫拮抗劑等，進一步推廣了抗體的使用。通常，抗體偶聯藥物產生藥效需要先通過內吞進入腫瘤細胞，在細胞內通過降解方式釋放有細胞殺傷作用的效應分子，從而實現對腫瘤的抑制作用。然而抗體偶聯藥物發展了多年，目前只有組織蛋白酶b可激活的兩類連接子獲得成功，且必須通過內吞方式進入腫瘤細胞，這成為限制各種抗體成藥的主要影響因素。
3、四肽gly-gly-phe-gly(ggfg)是組織蛋白酶b可激活的連接子，adc藥物enhertu就使用了此類連接子。第一三共的enhertu是一種血漿穩定的adc，dar為7.7，在溶酶體中發生蛋白酶降解，釋放dx-8951f衍生物，這是一種有效的拓撲異構酶i抑制劑，來源于依喜替康exatecan。由于ggfg連接子特殊性，達到如此高的dar是非常可觀的，這也說明連接子與毒素分子的構效關系，是開發成為adc藥物的關鍵。但是ggfg連接子配伍dx-8951f衍生物會帶來間質性肺炎的毒性，包括enhertu(t-dxd)，datopotamab?deruxtecan(dato-dxd)，raludota
4、臨床都出現間質性肺炎。t-dxd?8個單藥治療試驗綜合分析：879名不同腫瘤類型患者，139名(15.8％)患者已判定為發生ild。108人發生了1級或2級事件，21人發生了5級事件。這可能是因為肺上皮細胞中表達組織蛋白酶b，ggfg為組織蛋白酶b激活linker,都會在肺部產生一定釋放。23個pd-1單一治療試驗綜合分析：3284名不同腫瘤類型患者，4％患者發生ild。未來，如果t-dxd與pd-1治療聯合可能進一步提高ild發生率。
5、我們發現萊古酶在腫瘤特異性的高表達，并開發了萊古酶激活的小分子偶聯新藥萊古比星，通過其臨床發現幾百例病人采用新型化療，沒有發生間質性肺炎，從而說明萊古酶激活比組織蛋白酶b更具有腫瘤組織的特異性。dx-8951f衍生物，以及免疫激動劑t785遠比多柔比星和紫杉醇等常規化療藥物毒性更大，開發成廣譜的小分子偶聯藥物難度更大。通過萊古酶可切割linker和毒素的多種連接和酶切激活，我們篩選到適合開發的aan-毒素配伍，并通過r1，r2配伍linker和毒素篩選，我們得到了認為可以開發的目前臨床前治療指數極高的小分子偶聯藥物，這些小分子化合物即可單獨成藥，也可以通過emc或其他的偶聯方式偶聯到抗體上形成抗體偶聯藥物。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供特異性強、穩定性高的藥物偶聯物和抗體藥物偶聯物，及其在治療和/或預防癌癥和/或炎癥中的應用。本專利技術的藥物偶聯物和抗體藥物偶聯物僅在病理微環境(例如在腫瘤微環境或者炎性部位)中被激活，釋放出活性分子，克服藥物的耐藥性，降低毒性。
2、具體而言，本專利技術提供一種藥物偶聯物，其具有式(i)或(ii)所示的化學結構、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
3、r1-r2-d(i)
4、r2’-d(ii)
5、其中，r1為與生物分子偶聯的化學結構或不存在；r2和r2’各自獨立為增強構效關系的調整化學結構；d含有-aan-和細胞毒性結構，d選自x1-x5。
6、本專利技術還提供一種抗體藥物偶聯物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，所述抗體藥物偶聯物如式(iii)所示：
7、r3-(r1-r2-d)x式(iii)；
8、其中，r3為抗體；r1、r2、d的定義如本文任一實施方案所述；x為選自1-8中的整數。
9、本專利技術還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：(i)本文任一實施方案所述的藥物偶聯物和/或抗體藥物偶聯物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽；和(iii)藥學上可接受的載體。
10、本專利技術還提供本文任一實施方案所述的藥物偶聯物和/或抗體藥物偶聯物在制備用于治療和/或預防腫瘤和/或炎癥的藥物中的用途。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥物偶聯物具有式(I)或(II)所示的化學結構，
2.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R1不存在，或選自：
3.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R2選自：
4.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式(I)所示的藥物偶聯物選自：
5.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式(I)的藥物偶聯物選自：
6.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R2’選自：
7.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式(II)所示的藥物偶聯物選自：
8.一種抗體藥物偶聯物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述抗體藥物偶聯物如式(III)所示，
9.如權利要求8所述的抗
10.根據權利要求8所述的抗體偶聯藥物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述抗體為單克隆抗體或多特異性抗體；
11.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：(i)如權利要求1-7中任一項所述的藥物偶聯物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽和/或權利要求8-10任一項所述的抗體藥物偶聯物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽；和(ii)藥學上可接受的載體。
12.一種藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥物偶聯物選自：
13.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權利要求12所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
14.如權利要求11-13中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有一種或多種其他抗癌藥物；優選地，所述其他抗癌藥物為萊古比星。
15.權利要求1-7中任一項所述的藥物偶聯物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽或權利要求8-11中任一項所述的抗體藥物偶聯物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽在制備用于治療和/或預防腫瘤和/或炎癥的藥物中的用途；優選地，所述腫瘤為血液腫瘤或實體瘤；更優選地，所述腫瘤選自下組：膀胱癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、食道癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌和血癌。
...【技術特征摘要】
1.一種藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥物偶聯物具有式(i)或(ii)所示的化學結構，
2.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述r1不存在，或選自：
3.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述r2選自：
4.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式(i)所示的藥物偶聯物選自：
5.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式(i)的藥物偶聯物選自：
6.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述r2’選自：
7.如權利要求1所述的藥物偶聯物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式(ii)所示的藥物偶聯物選自：
8.一種抗體藥物偶聯物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述抗體藥物偶聯物如式(iii)所示，
9.如權利要求8所述的抗體藥物偶聯物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特征在于：
10.根據權利要求8所述的抗體偶聯藥物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉源，陳濤，丁成立，張蕊，劉辰，
申請(專利權)人：亞飛上海生物醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。