【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥領域，涉及一種化合物以及含有該化合物的抗體偶聯藥物。本專利技術還涉及包含所述抗體偶聯藥物的藥物組合物及其用途。具體地，所述抗體偶聯藥物為抗her3的抗體偶聯藥物。
技術介紹
1、癌癥是危害人類生命健康的頭號殺手。傳統治療包括手術、化療和放療等方式，但這些方法通常在殺死癌細胞的同時對正常細胞產生毒副作用，導致一個狹窄的治療窗口。免疫療法是一種重要的癌癥治療手段，通常利用人體自身的免疫機制來對抗癌細胞，由于其高靶向性和副作用小的獨特優勢，是早期病灶較小的癌癥患者的優選治療方案。但針對晚期實體瘤來說，免疫療法效果有限，需要聯合其他方法共同抗擊癌細胞(李云峰,辛杰,李靜,等.抗體偶聯藥物連接技術的研究進展[j].中國新藥與臨床雜志,2022,41(12):10.)。
2、抗體偶聯藥物(antibody?drug?conjugate，adc)是一種新興的大分子靶向藥物，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。adc由三個主要部分組成：負責選擇性識別癌細胞表面抗原的抗體，負責殺死癌細胞的有效載荷(payload)，以及連接抗體和有效載荷的連接子(linker)。adc藥物進入血液循環后，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合，結合形成的復合物通過受體介導的內吞作用(可分為網格蛋白介導的內吞作用clathrin-mediated?endocytosis、細胞膜洞穴樣內陷cave-like?invagination、巨胞飲作用macropinocytosis以及網格蛋白和小窩蛋白非依賴性內吞作
3、有效載荷在腫瘤內的積累是有限的，因此需要在亞納摩爾濃度下殺死腫瘤。另外還需要具備很好的穩定性，使之在循環系統和溶酶體中保持結構完整和活性。常見的有效載荷主要包括微管蛋白抑制劑和dna損傷劑。微管蛋白抑制劑通過抑制微管蛋白的生成和聚集，以達到殺傷腫瘤細胞，并抑制腫瘤細胞的快速增殖的目的。常用于adc構建的微管蛋白抑制劑包括美登素類(maytansines)、奧瑞他汀類(auristatins)和微管溶素(tubulysins)等。dna損傷劑因作用機制不同而分為3大類：dna雙鏈破壞劑、dna插入劑和dna烷基化劑。dna在細胞的生長和增殖過程中至為關鍵，對其進行破壞，能夠高效殺傷腫瘤細胞并抑制其快速增殖。常用于adc構建的dna損傷劑包括吡咯苯并氮卓類和吲哚氯苯并氮卓類(例如吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮雜卓，pbd)、杜卡霉素、喜樹堿(cpt)及其衍生物(例如拓撲異構酶i抑制劑dxd和sn-38)、卡奇霉素等(dan?nirnoy,setua?saini,kashyapvivek?k?et?al.antibody-drug?conjugates?for?cancer?therapy:chemistry?toclinical?implications.[j].pharmaceuticals(basel),2018,11:undefined.)。
4、her3是人表皮生長因子受體(human?epidermal?receptor，her)家族成員之一，由胞外的配體結合區、α-螺旋的跨膜區以及胞內的酪氨酸激酶區3部分組成。her3在多種侵襲性腫瘤中異常過表達,包括乳腺腫瘤、非小細胞肺癌(nsclc)、轉移性結腸癌、頭頸部癌、胰腺癌、卵巢癌、透明細胞肉瘤、胃癌和皮膚癌等。her3可與配體神經調節蛋白(neuregulin，nrg)結合，雖然其缺乏內在的酪氨酸激酶活性，但her3可以通過與her2形成異二聚體，誘導胞內高度保守的激酶殘端發生交聯磷酸化，即一個受體使另一受體上特定的酪氨酸殘基磷酸化，進而招募并激活下游蛋白，直接激活pi3k/akt通路，引起信號級聯反應，促進腫瘤細胞發生與發展。
5、綜上所述，開發藥效顯著、毒副作用小的靶向her3的adc藥物具有廣闊前景。
技術實現思路
1、本專利技術人經過深入的研究和創造性的勞動，制得了一種能夠作為連接子和有效荷載的化合物，并進一步制得了抗體偶聯藥物。制得的抗體偶聯藥物具有良好的穩定性和/或生物學活性。由此提供了下述專利技術：
2、本專利技術的一個方面涉及一種化合物或其可藥用鹽，其中，所述化合物包括依次連接的：式iii化合物、n個丙氨酸、和式iv化合物，
3、
4、
5、其中，
6、n為2、3、4、5或6；
7、式iii化合物、n個丙氨酸、和式iv化合物兩兩之間獨立地為直接連接(例如通過化學鍵連接)或者通過化學基團連接。
8、本專利技術的化合物的可藥用鹽包括與藥學上可接受的無機酸或有機酸、或者無機堿或有機堿形成的常規鹽。合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等形成的鹽。合適的堿加成鹽的例子包括與鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、n,n’-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普魯卡因等形成的鹽。
9、在本專利技術的一些實施方式中，所述的化合物或其可藥用鹽，其結構式如下面的式i所示，
10、
11、其中，
12、a表示丙氨酸(丙氨酸殘基)；
13、m為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
14、n為2、3、4、5或6。
15、在本專利技術的一些實施方式中，所述的化合物或可藥用鹽，其中，所述化合物如下面的式ii所示，
16、
17、本專利技術的另一方面涉及一種抗體偶聯藥物(adc)，其包含抗體或其抗原結合片段、連接子和有效荷載，
18、其中，連接子和有效荷載為本專利技術中任一項所述的化合物或其可藥用鹽；
19、優選地，連接子與抗體或其抗原結合片段通過一個或多個硫醚鍵連接；
20、優選地，連接子本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.化合物或其可藥用鹽，其中，所述化合物包括依次連接的：式III化合物、n個丙氨酸、和式IV化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其結構式如下面的式I所示，
3.根據權利要求1至2中任一權利要求所述的化合物或可藥用鹽，其中，所述化合物如下面的式II所示，
4.一種抗體偶聯藥物，其包含抗體或其抗原結合片段、連接子和有效荷載，其中，
5.根據權利要求4所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體為IgG抗體，優選為IgG1抗體。
6.根據權利要求4至5中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體為抗HER3抗體。
7.根據權利要求4至6中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，
8.根據權利要求7所述的抗體偶聯藥物，其中，所述重鏈可變區的氨基酸序列如SEQ?IDNO:7所示，和所述輕鏈可變區的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:9所示。
9.根據權利要求4至8中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體的重鏈恒定區為Ig?gamma-1chain
10.根據權利要求4至9中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體的重鏈恒定區的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:11所示；和輕鏈恒定區的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:13所示。
11.根據權利要求4至10中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，偶聯于每個抗體分子上的連接子-有效載荷的平均數為1-8。
12.根據權利要求4至11中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其具有ADCC活性。
13.根據權利要求4至12中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，
14.一種藥物組合物，其包含權利要求4至13中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
15.權利要求4至13中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物在制備治療或預防腫瘤的藥物中的用途；
...【技術特征摘要】
1.化合物或其可藥用鹽，其中，所述化合物包括依次連接的：式iii化合物、n個丙氨酸、和式iv化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其結構式如下面的式i所示，
3.根據權利要求1至2中任一權利要求所述的化合物或可藥用鹽，其中，所述化合物如下面的式ii所示，
4.一種抗體偶聯藥物，其包含抗體或其抗原結合片段、連接子和有效荷載，其中，
5.根據權利要求4所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體為igg抗體，優選為igg1抗體。
6.根據權利要求4至5中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體為抗her3抗體。
7.根據權利要求4至6中任一權利要求所述的抗體偶聯藥物，其中，所述抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，
8.根據權利要求7所述的抗體偶聯藥物，其中，所述重鏈可變區的氨基酸序列如seq?idno:7所示，和所述輕鏈可變區的氨基酸序列如seq?id?no:9所示。
9.根據權利要求4至8中任一權利要求所述的抗體偶聯...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李百勇，夏瑜，王忠民，張鵬，
申請(專利權)人：中山康方生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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