【技術實現步驟摘要】
【】本專利技術涉及多特異性結合蛋白，其包含對dll3具有特異性的第一抗原結合單元及對cd3具有特異性的第二抗原結合單元。本專利技術亦涉及編碼此類結合蛋白的核酸；用于制備此類結合蛋白的方法；表達或能夠表達此類結合蛋白的宿主細胞；包含此類結合蛋白的組合物及此類結合蛋白或此類組合物的用途，尤其出于治療目的用于癌癥疾病領域的用途。
技術介紹
0、
技術介紹
1、dll3屬于notch配位體家族的i型跨膜蛋白。dll3主要參與體節發生，其中相比于位于細胞表面上的其他dll家族成員dll1及dll4，其主要位于高基氏體且充當notch信號傳導的抑制劑。僅在過表達dll3的癌細胞中，一些dll3分子逃逸至細胞表面(dylla，molecular&cellular?oncology?2016，第3卷，第2期)。通過使用若干方法已將dll3鑒別為腫瘤特異性目標，例如腫瘤組織的lc/ms分析(wo?2014/125273)、rna定序(wo?2017/021349)及免疫組織化學(saunders等人，sci?transl?med.2015年8月26日；7(302):302ra136；saunders等人，aacr?2017；wo?2013/126746)分析。
2、dll3表達已在神經內分泌腫瘤中有所描述，諸如大細胞神經內分泌癌瘤(largecell?neuroendocrine?carcinoma；lcnec)、小細胞肺癌(small?cell?lung?cancer；sclc)、神經內分泌前列腺癌、神經內分泌
3、sclc表示具有極高醫療需求的適應癥。sclc占肺癌診斷的13％且相比nsclc預后較差。這些癌癥的常規治療主要包括化學療法、放射療法、手術或其組合，尚不存在可用的靶向療法。盡管對化學療法的初始響應率較高，但許多患者迅速復發化療抗性疾病，因此不存在可用的治療選擇。盡管在過去幾年這些癌癥治療已有所改善，但這些腫瘤類型的總存活率仍未改變，因此，對更具針對性及強效的療法的需求仍未滿足。
4、一種靶向療法方法由抗體藥結合物(adc)提供，然而，對于dll3而言，此策略由于dll3的低細胞表面表達及對化學療法的高抵抗率而并非優選的。因為大多數患者在化學療法治療之后復發且由于dll3在細胞表面上的低表達，用adc靶向dll3可能具有限制。另外，adc方法常常因接頭不穩定性或降解而具有由自由態藥物引起的脫靶毒性。
5、已嘗試將dll3靶向與其他蛋白質的靶向組合。舉例而言，wo2017/021349描述一種雙特異性抗體構建體，其組合與靶細胞表面上的人類dll3結合及與t細胞表面上的人類cd3。然而，尚未證明此類方法能否成功且迄今沒有sclc及神經膠母細胞瘤以及其他表達dll3的腫瘤的靶向療法可供使用。
6、鑒于此類癌癥患者的較差前景，需要鑒別更加有效的療法，尤其具有改善的耐受性的有效療法。因此，本專利技術之一目標為提供藥理學活性劑、組合物及/或治療方法，其相比于目前使用及/或本領域中已知的藥劑、組合物及/或方法提供某些優勢。這些優勢包括活體內功效、改善的治療及藥理學特性、特異性增加、改善的安全概況、副作用較少、免疫原性降低，及其他有利特性，諸如改善的制備容易性或降低的商品成本、較高的穩定性/較長的半衰期、對給藥方案的需求頻率較少，尤其相比于本領域中已知的候選藥物。
技術實現思路
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技術實現思路
1、本專利技術為基于一種雙特異性t細胞接合方法，其采用多特異性結合蛋白，所述多特異性結合蛋白具有與t細胞上的cd3結合的結合臂及與腫瘤細胞的細胞表面上的dll3結合的結合臂。經由與t細胞及腫瘤細胞的同時結合，t細胞接合劑迫使在兩個細胞之間形成溶細胞突觸且因此選擇性地重導向對靶向腫瘤細胞的t細胞活性。
2、在一個方面中，本專利技術提供多特異性結合蛋白，其包含與dll3特異性結合的第一抗原結合單元及與cd3特異性結合的第二抗原結合單元，該與dll3特異性結合的第一抗原結合單元選自由i)至xviii)組成的群：
3、i)包含以下的抗原結合單元：包含氨基酸序列seq?id?no:1(cdr1)、seq?id?no:2(cdr2)及seq?id?no:3(cdr3)的輕鏈cdr；及包含氨基酸序列seq?id?no:4(cdr1)、seq?idno:5(cdr2)及seq?id?no:6(cdr3)的重鏈cdr；
4、ii)包含以下的抗原結合單元：包含氨基酸序列seq?id?no:7(cdr1)、seq?id?no:8(cdr2)及seq?id?no:9(cdr3)的輕鏈cdr；及包含氨基酸序列seq?id?no:10(cdr1)、seq?idno:11(cdr2)及seq?id?no:12(cdr3)的重鏈cdr；
5、iii)包含以下的抗原結合單元：包含氨基酸序列seq?id?no:13(cdr1)、seq?idno:14(cdr2)及seq?id?no:15(cdr3)的輕鏈cdr；及包含氨基酸序列seq?id?no:16(cdr1)、seq?id?no:17(cdr2)及seq?id?no:18(cdr3)的重鏈cdr；
6、iv)包含以下的抗原結合單元：包含氨基酸序列seq?id?no:19(cdr1)、seq?id?no:20(cdr2)及seq?id?no:21(cdr3)的輕鏈cdr；及包含氨基酸序列seq?id?no:22(cdr1)、seqid?no:23(cdr2)及seq?id?no:24(cdr3)的重鏈cdr；
7、v)包含以下的抗原結合單元：包含氨基酸序列seq?id?no:25(cdr1)、seq?id?no:26(cdr2)及seq?id?no:27(cdr3)的輕鏈cdr；及包含氨基酸序列seq?id?no:28(cdr1)、seqid?no:29(cdr2)及seq?id?no:30(cdr3)的重鏈cdr；
8、vi)包含以下的抗原結合單元：包含氨基酸序列seq?id?no:31(cdr1)、seq?id?no:32(cdr2)及seq?id?no:33(cdr3)的輕鏈cdr；及包含氨基酸序列seq?id?no:34(cdr1)、seqid?no:35(cdr2)及seq?id?no:36(cdr3)的重鏈cdr；
9、vii)包含以下的抗原結合單元：包含氨基酸序列seq?id?no:133(cdr1)、seq?idno:134(cdr2)及seq?id?no:135(cdr3)的輕鏈cdr；及包含氨基酸序列seq?id?no:136(cdr1)、seq?id?no:137(cdr2)及seq?id?no:138(cdr3)的重鏈cdr；
10、viii)包含本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種蛋白質，其包含與DLL3特異性結合的第一抗原結合單元及與CD3特異性結合的第二抗原結合單元，其中該與DLL3特異性結合的第一抗原結合單元選自由i)至xviii)組成的群：
2.如權利要求1的蛋白質，其中該與DLL3特異性結合的第一抗原結合單元包含第一輕鏈可變域及第一重鏈可變域且選自由i)至xviii)組成的群：
【技術特征摘要】
1.一種蛋白質，其包含與dll3特異性結合的第一抗原結合單元及與cd3特異性結合的第二抗原結合單元，其中該與dll3特異性結合的第一抗原結合單元選自由i)至xviii...
【專利技術屬性】
技術研發人員：S·希普，P·亞當，M·吉列夫斯基，R·加內桑，P·N·戈爾曼，普里揚卡·古普塔，潘卡·古普塔，J·舍爾，V·H·沃伊諾夫，
申請(專利權)人：勃林格殷格翰國際有限公司，
類型：發明
國別省市：
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