【技術實現步驟摘要】
本公開一般地涉及在此稱為化合物i的化合物2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇的結晶形式、其藥物組合物、它們的治療用途和制備這些形式的方法。
技術介紹
1、神經疾病是腦、脊髓和周圍神經系統的疾病。在流行病學和個體發病率方面，最大社會成本是由神經退行性病狀造成的，所述神經退行性病狀會導致神經元的損傷或丟失以及其之間的突觸連接。在這些神經系統疾病中最突出的是阿爾茨海默氏病(alzheimer'sdisease)和帕金森氏病(parkinson's?disease)。其它神經退行性病狀包含年齡相關的病狀(例如，帕金森氏癡呆、血管性癡呆、肌萎縮性側索硬化)、遺傳綜合癥(例如，唐氏綜合癥)、損傷相關的病狀(例如，創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病)以及典型地被視為在性質上純精神性的病狀，如精神分裂癥和抑郁。
2、研究者已經對數以百計的神經系統疾病進行了分類，如腦腫瘤、癲癇、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和中風以及與老年相關聯的病狀，如癡呆。一些此類病狀是由突觸(兩個不同神經元之間的接合)的進行性丟失以及最終神經元的丟失(神經退行)引起的。不幸的是，神經退行性疾病對治療是幾乎完全有耐性的。腦中的神經元通過向突觸發送神經元釋放化學物(神經遞質)而彼此交流，從而改變接收神經元的電勢。神經元的釋放神經遞質的部分是軸突(突觸的突觸前側)，并且突觸的受神經遞質影響的部分被稱為樹突狀棘(突觸的突觸后側)。突觸接合的數量、位置以及甚至形狀的變化是記憶、學習、思考和個性的基礎。腦的被稱為海馬的部分
3、因此，促進棘形成的小分子在改善神經元疾病包括如阿爾茨海默氏病等神經退行性疾病的認知缺陷方面具有潛在用途。然而，對于治療對棘生成的促進有反應的疾病，包括神經元疾病，需要有效且表現出改善的藥代動力學和/或藥效學特征的化合物的高純度單一多晶型物形式。
技術實現思路
1、化合物i表現出促進棘生成的活性，并且在例如國際公開號wo2019/028164(2019年2月7日)中有描述，該文獻通過引用整體并入本文。化合物i具有下式：
2、
3、化合物i可以根據本文所述的方法和國際公開號wo2019/028164(2019年2月7日)中所述的方法合成。
4、本公開提供化合物i的形式及其鹽、共晶、水合物和溶劑化物。本文還描述了制備化合物i的形式的方法、包含化合物i的結晶形式的藥物組合物以及使用此類形式和藥物組合物治療對棘生成有反應的疾病的方法。在一些實施方案中，疾病是神經元疾病。
5、因此，一個實施方案是結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式i)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰：約4.6、約20.8和約23.7°2θ±0.2°2θ，如使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定的。
6、另一個實施方案是結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式ii)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰：約9.2、約13.8和約16.1°2θ±0.2°2θ，如使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定的。
7、另一個實施方案是結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式iii)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰：約7.7、約10.3和約15.3°2θ±0.2°2θ，如使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定的。
8、另一個實施方案是結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式iv)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰：約5.4、約22.4和約23.3°2θ±0.2°2θ，如使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定的。
9、另一個實施方案是結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式v)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰：約4.6、約9.2和約23.1°2θ±0.2°2θ，如使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定的。
10、另一個實施方案是無定形2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇。
11、本文提供的一些實施方案涉及化合物i的水合物的結晶形式或共晶。
12、另一個實施方案涉及包含如本文所述的化合物i的一種或多種形式和一種或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物。
13、另一個實施方案涉及本文所述的化合物i形式或本文所述的藥物組合物用于促進有需要的患者的棘生成的用途。
14、另一個實施方案涉及在有需要的患者中治療對棘生成有反應的疾病的方法，其包括施用治療有效量的如本文所述的化合物i形式或如本文所述的藥物組合物。在一些實施方案中，疾病是神經元疾病。在一些實施方案中，所述疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏癡呆、自閉癥、脆性x綜合征和創傷性腦損傷。
15、另一個實施方案涉及在有需要的受試者中治療阿爾茨海默病的方法，包括向受試者施用治療有效量的如本文所述的化合物i形式或如本文所述的藥物組合物。
16、另一個實施方案涉及如本文所述的化合物i形式或如本文所述的藥物組合物在治療選自阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森癡呆、自閉癥、脆性x綜合征和外傷性腦損傷的疾病中的用途。該疾病可以是阿爾茨海默病。
17、另一個實施方案涉及如本文所述的化合物i的形式或如本文所述的藥物組合物在制備用于治療選自阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森癡呆、自閉癥、脆性x綜合征和外傷性腦損傷的疾病的藥物中的用途。該疾病可以是阿爾茨海默病。
18、在一些實施方案中，提供了制備化合物i或其藥學上可接受的鹽的方法：
19、
20、?????????????????
21、包括在包含鹵化物的第一反應條件下使化合物a與化合物b接觸以形成化合物i：
22、
23、在一些實施方案中，制備化合物i的方法進一步包括在包含質子酸的第二反應條件下使化合物c與化合物d接觸以形成化合物a：
24、
25、在一些實施方案中，制備化合物i的方法進一步包括在包含銀鹽的第三反應條件下使化合物e與對甲苯磺酰氯接觸以形成化合物b：
26、
27、本專利技術還涉及以下項目：
28、1.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式i本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物I形式II)，其特征在于X射線粉末衍射圖包括以下峰(°2θ±0.2°2θ)：約9.2、約13.8和約16.1，其使用波長為的Cu-Kα輻射在衍射儀上測定。
2.根據權利要求1所述的化合物I形式II，其中所述衍射圖還包括在約6.9、約11.5和約18.4處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
3.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物I形式III)，其特征在于X射線粉末衍射圖包括以下峰(°2θ±0.2°2θ)：約7.7、約10.3和約15.3，其使用波長為的Cu-Kα輻射在衍射儀上測定。
4.根據權利要求3所述的化合物I形式III，其中所述衍射圖還包括在約5.1、約12.8和約18.0處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
5.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物I形式IV)，其特征在于X射線粉末
6.根據權利要求5所述的化合物I形式IV，其中所述衍射圖還包括在約10.8、約18.9、約23.9和約26.8處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
7.根據權利要求5所述的化合物I形式IV，其特征在于差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約48℃處的吸熱和約59℃處的吸熱。
8.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物I形式V)，其特征在于X射線粉末衍射圖包括以下峰(°2θ±0.2°2θ)：約4.6、約9.2和約23.1，其使用波長為的Cu-Kα輻射在衍射儀上測定。
9.根據權利要求8所述的化合物I形式V，其中所述衍射圖還包括在約13.8和約18.6處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
10.根據權利要求8所述的化合物I形式V，其特征在于差示掃描量熱法(DSC)曲線包括在約70℃處的吸熱。
11.一種藥物組合物，其包含一種或多種結晶的前述權利要求中任一項所述的形式和一種或多種藥學上可接受的載體。
12.權利要求1-10任一項所述的化合物I形式或權利要求14所述的藥物組合物在制備用于促進患者棘生成的藥物中的用途。
13.根據權利要求12所述的用途，其中所述患者患有神經元疾病。
14.根據權利要求13所述的用途，其中所述神經元疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏癡呆、自閉癥、脆性X綜合征和創傷性腦損傷。
15.根據權利要求14所述的用途，其中所述神經元疾病是阿爾茨海默病。
16.一種制備化合物I或其藥學上可接受的鹽的方法：
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述鹵化物是堿金屬鹵化物。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述堿金屬鹵化物是堿金屬碘化物。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述堿金屬碘化物是碘化鉀。
20.根據權利要求16所述的方法，其中第一反應條件還包括無機堿。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述無機堿為碳酸鉀。
22.根據權利要求16所述的方法，其中所述第一反應條件包括65至120℃的溫度。
23.根據權利要求16所述的方法，進一步包括在包含質子酸的第二反應條件下使化合物C與化合物D接觸以形成化合物A：
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述質子酸是有機酸。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述有機酸是乙酸。
26.根據權利要求23所述的方法，其中所述質子酸相對于化合物C和化合物D以大于化學計量的摩爾比存在。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述質子酸溶解化合物C和化合物D。
28.根據權利要求23所述的方法，還包括在包含銀鹽的第三反應條件下使化合物E與對甲苯磺酰氯接觸以形成化合物B：
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述銀鹽為Ag2O。
30.根據權利要求28所述的方法，其中第三反應條件還包括堿金屬碘化物。
...【技術特征摘要】
1.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式ii)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰(°2θ±0.2°2θ)：約9.2、約13.8和約16.1，其使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定。
2.根據權利要求1所述的化合物i形式ii，其中所述衍射圖還包括在約6.9、約11.5和約18.4處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
3.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式iii)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰(°2θ±0.2°2θ)：約7.7、約10.3和約15.3，其使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定。
4.根據權利要求3所述的化合物i形式iii，其中所述衍射圖還包括在約5.1、約12.8和約18.0處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
5.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式iv)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰(°2θ±0.2°2θ)：約5.4、約22.4和約23.3，其使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定。
6.根據權利要求5所述的化合物i形式iv，其中所述衍射圖還包括在約10.8、約18.9、約23.9和約26.8處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
7.根據權利要求5所述的化合物i形式iv，其特征在于差示掃描量熱法(dsc)曲線包括約48℃處的吸熱和約59℃處的吸熱。
8.結晶2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(化合物i形式v)，其特征在于x射線粉末衍射圖包括以下峰(°2θ±0.2°2θ)：約4.6、約9.2和約23.1，其使用波長為的cu-kα輻射在衍射儀上測定。
9.根據權利要求8所述的化合物i形式v，其中所述衍射圖還包括在約13.8和約18.6處的峰(°2θ±0.2°2θ)。
10.根據權利要求8所述的化合物i形式v，其特征在于差示掃描量熱法...
【專利技術屬性】
技術研發人員：S·T·撒拉弗，E·B·瓦達斯，
申請(專利權)人：斯皮諾吉尼克斯公司，
類型：發明
國別省市：
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