【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、絲氨酸蛋白酶抑制劑(serpin)是一個龐大的蛋白質家族，參與多種生物功能，如纖維蛋白溶解、血液凝固和炎癥反應。當serpin與目標絲氨酸蛋白酶結合以滅活酶活性時，會發生構象變化，暴露出一個獨特的短肽基序(5-11個氨基酸)8,43。蛋白酶抑制劑復合物會在新暴露的短肽基序上與低密度脂蛋白受體相關蛋白(lrp1)結合，這一過程在整個絲氨酸蛋白酶抑制劑(serpin)譜中(如α-1抗胰蛋白酶(aat)和抗凝血酶iii(atiii))都是保守的22,25,43。
2、先前公開的是被發現與lrp1結合，并在其抗炎功能之外發揮治愈和穩態(homeostatic)功能的serpin衍生肽家族。參見，例如，美國專利號8,975,224；9,951,104；11,020,462；以及美國專利申請公開號2021/0188912和2021/0369822，其內容通過引用并入本文。sp16和sp163m等serpin衍生肽可用于治療多種與lrp1介導相關的病況。有必要開發新型的serpin肽衍生物，以進一步提高現有serpin衍生肽的穩定性、生物利用度和/或療效。
技術實現思路
1、本技術的一個方面是一種serpin肽衍生物，其包括以下、基本上由以下組成、或由以下組成：具有氨基酸序列fvflm(seq?id?no：1)、fvfl[nle](seq?id?no：2)、pfvflm(seqid?no：8)、或pfvfl[nle](seq?id?no：9)的五肽，以及以下一種或多種
2、在某些實施方案中，本技術的serpin肽衍生物是線性肽。在某些實施方案中，本技術的serpin肽衍生物是環化肽。在某些實施方案中，serpin肽衍生物通過在兩個cys殘基之間形成的二硫鍵環化。在某些實施方案中，serpin肽衍生物通過兩個氨基酸殘基(例如五肽序列外的兩個氨基酸殘基)之間的連接體環化。在某些實施方案中，極性頭部或極性尾部包括兩個或多個帶電荷的氨基酸，例如選自arg、lys和his的帶正電荷的氨基酸。在某些實施方案中，serpin肽衍生物與包含表位標簽、半衰期延長物、或表位標簽和半衰期延長物兩者的一種或多種其他肽融合，以形成融合蛋白或融合肽。在某些實施方案中，serpin肽衍生物與滲透增強劑綴合。
3、本技術的另一方面是一種組合物，它包含本技術的serpin肽衍生物、融合物、或綴合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。在某些實施方案中，該組合物被配制成適合口服、透皮給藥或腸胃外施用的劑型。
4、本技術的另一方面是一種治療與lrp1結合相關的各種病況或疾病的方法，例如呼吸道病毒或細菌感染(如covid)，以及炎癥性疾病，如急性呼吸窘迫、哮喘、特應性皮炎、或嗜酸性粒細胞食管炎。其他疾病包括中樞和周圍神經系統疾病，如周圍神經損傷和神經退行性疾病。該方法需要向患有與lrp1結合相關的疾病的受試者施用有效量的一種或多種serpin肽衍生物、其融合物、或包含本技術的一種或多種serpin肽衍生物或其融合物的組合物。
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1.一種SERPIN肽衍生物，包含核心序列FVFLM(SEQ?ID?NO：1)、FVFL[Nle](SEQ?ID?NO：2)、PFVFLM(SEQ?ID?NO：8)、PFVFL[Nle](SEQ?ID?NO：9)，以及下列一種或多種修飾：
2.根據權利要求1所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物是線性肽。
3.根據權利要求1所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物是環化肽。
4.根據權利要求3所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物通過在兩個Cys殘基之間形成的二硫鍵環化。
5.根據權利要求3所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物通過兩個氨基酸殘基之間的連接體環化。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中所述極性頭或所述極性尾包括兩個或多個帶電荷的氨基酸，例如選自Arg、Lys、和His的帶正電荷的氨基酸。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物的大小為小于15個氨基酸殘
8.根據權利要求1-7中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物的大小為7、8、9、10、11、或12個氨基酸殘基。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中一個或多個氨基酸殘基是D-氨基酸。
10.一種SERPIN肽衍生物，包含氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(SEQ?ID?NO:3)，其中：
11.根據權利要求10所述的SERPIN肽，其中所述第一疏水性氨基酸殘基和所述第二疏水性氨基酸殘基是芳香族氨基酸殘基。
12.根據權利要求10或11所述的SERPIN肽，其中所述短支鏈氨基酸殘基為Val或Thr。
13.根據權利要求10-12中任一項所述的SERPIN肽，其中所述飽和疏水氨基酸為Leu。
14.根據權利要求10-13中任一項所述的SERPIN肽，其中所述D構型的親水性氨基酸是D構型的Asp、Glu、Lys、Dap、或Cys殘基。
15.根據權利要求10-14所述的SERPIN肽，其中：
16.根據權利要求10-15所述的SERPIN肽衍生物，其中：
17.根據權利要求10-16中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中X6是Phe或Nal。
18.根據權利要求10-17中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中X8是Phe或Nal。
19.根據權利要求10-18中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中X6是Ala、Phe、或Nal，且X4是Nal。
20.根據權利要求10-19中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中X7是Asp、Glu、Lys、Dap、或Cys。
21.根據權利要求10-20中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物是線性的或環化的。
22.根據權利要求10-21中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物的大小為小于15個氨基酸殘基。
23.根據權利要求10-22中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物的大小為7、8、9、10、11、或12個氨基酸殘基。
24.一種SERPIN肽衍生物，包含核心序列FVFLM(SEQ?ID?NO：1)、FVFL[Nle](SEQ?ID?NO：2)、PFVFLM(SEQ?ID?NO：8)、PFVFL[Nle](SEQ?ID?NO：9)，及以下一種或多種修飾：
25.根據權利要求24所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物是線性肽。
26.根據權利要求24或25所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物的大小為小于15個氨基酸殘基。
27.根據權利要求24-26中任一項所述的SERPIN肽衍生物，其中所述SERPIN肽衍生物大小為7、8、9、10、11、或12個氨基酸殘基。
28.一種SERPIN肽衍生物，包含氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(SEQ?ID?NO:3)，其中：
29.根據權利要求28所述的SERPIN肽，其中所述第一疏水性氨基酸殘基和所述第二疏水性氨基酸殘基是芳香族氨基酸殘基。
30.根據權利要求28或29所述的SERPIN肽，其中所述短支鏈氨基酸殘基為Val或Thr。...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種serpin肽衍生物，包含核心序列fvflm(seq?id?no：1)、fvfl[nle](seq?id?no：2)、pfvflm(seq?id?no：8)、pfvfl[nle](seq?id?no：9)，以及下列一種或多種修飾：
2.根據權利要求1所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物是線性肽。
3.根據權利要求1所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物是環化肽。
4.根據權利要求3所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物通過在兩個cys殘基之間形成的二硫鍵環化。
5.根據權利要求3所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物通過兩個氨基酸殘基之間的連接體環化。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述極性頭或所述極性尾包括兩個或多個帶電荷的氨基酸，例如選自arg、lys、和his的帶正電荷的氨基酸。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物的大小為小于15個氨基酸殘基。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物的大小為7、8、9、10、11、或12個氨基酸殘基。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的serpin肽衍生物，其中一個或多個氨基酸殘基是d-氨基酸。
10.一種serpin肽衍生物，包含氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11(seq?id?no:3)，其中：
11.根據權利要求10所述的serpin肽，其中所述第一疏水性氨基酸殘基和所述第二疏水性氨基酸殘基是芳香族氨基酸殘基。
12.根據權利要求10或11所述的serpin肽，其中所述短支鏈氨基酸殘基為val或thr。
13.根據權利要求10-12中任一項所述的serpin肽，其中所述飽和疏水氨基酸為leu。
14.根據權利要求10-13中任一項所述的serpin肽，其中所述d構型的親水性氨基酸是d構型的asp、glu、lys、dap、或cys殘基。
15.根據權利要求10-14所述的serpin肽，其中：
16.根據權利要求10-15所述的serpin肽衍生物，其中：
17.根據權利要求10-16中任一項所述的serpin肽衍生物，其中x6是phe或nal。
18.根據權利要求10-17中任一項所述的serpin肽衍生物，其中x8是phe或nal。
19.根據權利要求10-18中任一項所述的serpin肽衍生物，其中x6是ala、phe、或nal，且x4是nal。
20.根據權利要求10-19中任一項所述的serpin肽衍生物，其中x7是asp、glu、lys、dap、或cys。
21.根據權利要求10-20中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物是線性的或環化的。
22.根據權利要求10-21中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物的大小為小于15個氨基酸殘基。
23.根據權利要求10-22中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物的大小為7、8、9、10、11、或12個氨基酸殘基。
24.一種serpin肽衍生物，包含核心序列fvflm(seq?id?no：1)、fvfl[nle](seq?id?no：2)、pfvflm(seq?id?no：8)、pfvfl[nle](seq?id?no：9)，及以下一種或多種修飾：
25.根據權利要求24所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物是線性肽。
26.根據權利要求24或25所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物的大小為小于15個氨基酸殘基。
27.根據權利要求24-26中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物大小為7、8、9、10、11、或12個氨基酸殘基。
28.一種serpin肽衍生物，包含氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11(seq?id?no:3)，其中：
29.根據權利要求28所述的serpin肽，其中所述第一疏水性氨基酸殘基和所述第二疏水性氨基酸殘基是芳香族氨基酸殘基。
30.根據權利要求28或29所述的serpin肽，其中所述短支鏈氨基酸殘基為val或thr。
31.根據權利要求28-30中任一項所述的serpin肽，其中所述飽和疏水氨基酸為leu。
32.根據權利要求28-31中任一項所述的serpin肽，其中所述d構型的親水氨基酸是d構型的asp、glu、lys、dap、或cys殘基。
33.根據權利要求28-32中任一項所述的serpin肽，其中：
34.根據權利要求28-33中任一項所述的serpin肽衍生物，其中:
35.根據權利要求28-34中任一項所述的serpin肽衍生物，其中x6是phe或nal。
36.根據權利要求28-35任一項所述的serpin肽衍生物，其中x8是phe或nal。
37.根據權利要求28-36中任一項所述的serpin肽衍生物，其中x6是ala、phe、或nal，且x4是nal。
38.根據權利要求28-37中任一項所述的serpin肽衍生物，其中x7是asp、glu、lys、dap、或cys。
39.根據權利要求28-38中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物是線性的或環化的。
40.根據權利要求28-39中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物的大小為小于15個氨基酸殘基。
41.根據權利要求28-40中任一項所述的serpin肽衍生物，其中所述serpin肽衍生物的大小為7、8、9、10、11或12個氨基酸殘基。
42.一種serpin肽衍生物，包含序列seq?id?no：10-20或23-62，其中所述serpin肽衍生物包含添加到核心序列n末端的極性頭、添加到核心序列c末端的極性尾、或添加到...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·格伯，西里爾·吉內斯特，達納·奧斯汀，
申請(專利權)人：賽品制藥有限責任公司，
類型：發明
國別省市：
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