【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本披露涉及抗乙型肝炎表面抗原抗體、抗體片段及其用于降低乙型肝炎病毒感染的可能性或治療的用途。
技術(shù)介紹
1、乙型肝炎病毒(hbv)是一種包膜的嗜肝病毒，其感染肝臟，并可導致慢性乙型肝炎(chb)、肝硬化和肝細胞癌(hcc)。雖然有一種安全的抗hbv的疫苗，但全世界每年至少有600,000人死于hbv相關(guān)障礙。疾病進展受病毒載量、基因型和特異性病毒突變的影響(biswas等人,med.virol.[醫(yī)學病毒學]2013；85:1340-1347)。基于hbv表面抗原(hbsag)中發(fā)現(xiàn)的抗原決定簇，將hbv分為十種基因型或分為四種血清型(asw、adr、ayw和ayr)。
2、hbv是嗜肝dna病毒(hepadnaviridae)科的一員，并且只能感染人類和靈長類。病毒粒子由小的3.2kb部分雙鏈環(huán)狀dna構(gòu)成，被與肝細胞相互作用的包膜包圍。hbv首先以低親和力與肝細胞上的硫酸肝素蛋白聚糖結(jié)合。隨后，大包膜蛋白的前s1脂肽與其肝細胞上的較高親和力受體(膽汁酸轉(zhuǎn)運體nctp(牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運多肽))結(jié)合。然后，病毒通過胞吞作用進入細胞質(zhì)。
3、hbv清除和發(fā)病機理在很大程度上是由hbv感染中的適應(yīng)性免疫應(yīng)答介導的(guidotti等人,annu?rev?pathol.[病理學年評]2006；1:23-61)。為了使hbv持續(xù)存在，它必須不誘導應(yīng)答，或者必須逃避或壓倒應(yīng)答。有趣的是，hbv僅通過不誘導應(yīng)答來“逃避”先天免疫應(yīng)答(wieland等人,proc?natl?acad?sci?u?s?a.[美國國家科學
4、目前被批準的抗病毒療法是兩種α-干擾素(ifn-α)配制品和五種核苷類似物。雖然核苷以不同的效力和抗藥性屏障抑制hbv?dna聚合酶活性時，但這種療法并不能消除病毒，并且患者將終生接受這種療法。因此，需要更好的療法來抑制乙型肝炎感染。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本披露涉及針對乙型肝炎的中和抗體和/或其片段，以及減少乙型肝炎表面抗原(hbsag)量的抗體。
2、一種抗體，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合hbsag。
3、抗體，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合hbsag。在一個實施例中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合至hbsag及其突變。
4、抗體，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合并中和乙型肝炎。在一個實施例中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段中和乙型肝炎或hbsag中含有突變的乙型肝炎。在另一個實施例中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段降低了hbsag的量。在另一個實施例中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段降低了血液中循環(huán)hbsag的量。
5、一種分離的抗體，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含：(i)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含(a)seq?id?no:9的hcdr1(cdr-互補決定區(qū))、(b)seq?id?no:10的hcdr2、(c)seq?id?no:11的hcdr3，以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?id?no:25的lcdr1、(e)seq?id?no:26的lcdr2、以及(f)seq?id?no:27的lcdr3；
6、(ii)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含(a)seq?id?no:41的hcdr1、(b)seq?id?no:42的hcdr2、(c)seq?id?no:43的hcdr3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?idno:57的lcdr1、(e)seq?id?no:58的lcdr2、以及(f)seq?id?no:59的lcdr3；
7、(iii)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含(a)seq?id?no:73的hcdr1、(b)seq?idno:74的hcdr2、(c)seq?id?no:75的hcdr3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seqid?no:89的lcdr1、(e)seq?id?no:90的lcdr2、以及(f)seq?id?no:91的lcdr3；
8、(iv)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)seq?id?no:105的hcdr1、(b)seq?idno:106的hcdr2、(c)seq?id?no:107的hcdr3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?id?no:121的lcdr1、(e)seq?id?no:122的lcdr2、以及(f)seq?id?no:123的lcdr3；
9、(v)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)seq?id?no:137的hcdr1、(b)seq?idno:138的hcdr2、(c)seq?id?no:139的hcdr3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?id?no:153的lcdr1、(e)seq?id?no:154的lcdr2、以及(f)seq?id?no:155的lcdr3；
10、(vi)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)seq?id?no:169的hcdr1、(b)seq?idno:170的hcdr2、(c)seq?id?no:171的hcdr3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?id?no:185的lcdr1、(e)seq?id?no:186的lcdr2、以及(f)seq?id?no:187的lcdr3；
11、(vii)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)seq?id?no:201的hcdr1、(b)seq?idno:202的hcdr2、(c)seq?id?no:203的hcdr3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?id?no:217的lcdr1、(e)seq?id?no:218的lcdr2、以及(f)seq?id?no:219的lcdr3；
12、(viii)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)seq?id?no:233的hcdr1、(b)seq?idno:234的hcdr2、(c)seq?id?no:235的hcdr3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?id本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.分離的抗乙型肝炎表面抗原抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含：重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)SEQ?ID?NO:9的HCDR1(CDR-互補決定區(qū))、(b)SEQ?ID?NO:10的HCDR2、(c)SEQ?ID?NO:11的HCDR3，以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)SEQ?ID?NO:25的LCDR1、(e)SEQ?ID?NO:26的LCDR2、以及(f)SEQ?ID?NO:27的LCDR3；
2.如權(quán)利要求1所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是單克隆抗體。
3.如權(quán)利要求1所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
4.如權(quán)利要求1所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是人工程化抗體。
5.一種分離的抗乙型肝炎表面抗原抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含：含有SEQ?ID?NO:18的重鏈可變區(qū)(vH)，和含有SEQ?ID?NO:34的輕鏈可變區(qū)(vL)；
6.如權(quán)利要求5所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是單克隆
7.如權(quán)利要求5所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
8.如權(quán)利要求5所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是人工程化抗體。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段具有降低的糖基化或無糖基化或為低巖藻糖基化。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，還包含藥學上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的載體含有組氨酸或糖。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述糖是蔗糖。
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含多種權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中組合物中至少0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、5％或更多的抗體具有α2,3-連接的唾液酸殘基。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含多種權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體均不包含二等分的GlcNAc。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述組合物被制備為凍干物。
16.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段或如權(quán)利要求10至15中任一項所述的藥物組合物在制造用于中和乙型肝炎病毒感染的方法的藥物中的用途，其中該方法包括通過注射或輸注向有需要的患者施用有效量的如權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段或如權(quán)利要求10至15中任一項所述的藥物組合物。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被診斷患有乙型肝炎病毒尿癥或乙型肝炎病毒血癥。
18.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被診斷為在血液或血清中存在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。
19.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段或如權(quán)利要求10至15中任一項所述的藥物組合物在制造用于治療或降低乙型肝炎病毒相關(guān)障礙可能性的藥物中的用途，其中所述治療或降低包括經(jīng)由注射或輸注向有需要的患者施用有效量的如權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段或如權(quán)利要求10至15中任一項所述的藥物組合物，并且其中所述障礙是：肝功能衰竭、肝硬化或肝細胞癌。
20.如權(quán)利要求19所述的用途，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段或組合物在注射或輸注之前被重構(gòu)。
21.如權(quán)利要求20所述的用途，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段或藥物組合物與另一種治療劑組合施用。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其中所述治療劑是抗病毒劑。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述抗病毒劑是：拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋或α-干擾素。
24.如權(quán)利要求21所述的用途，其中所述治療劑是免疫檢查點抑制劑的拮抗劑。
25.如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑的拮抗劑選自由以下組成的組：PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、CTLA-4、LAG-3、CEACAM-1、CEACAM-5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFR。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑的拮抗劑是抗PD-L1抗體。
27.如權(quán)利要求21所述的用途，其中所述治療...
【技術(shù)特征摘要】
1.分離的抗乙型肝炎表面抗原抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含：重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含：(a)seq?id?no:9的hcdr1(cdr-互補決定區(qū))、(b)seq?id?no:10的hcdr2、(c)seq?id?no:11的hcdr3，以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(d)seq?id?no:25的lcdr1、(e)seq?id?no:26的lcdr2、以及(f)seq?id?no:27的lcdr3；
2.如權(quán)利要求1所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是單克隆抗體。
3.如權(quán)利要求1所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
4.如權(quán)利要求1所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是人工程化抗體。
5.一種分離的抗乙型肝炎表面抗原抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含：含有seq?id?no:18的重鏈可變區(qū)(vh)，和含有seq?id?no:34的輕鏈可變區(qū)(vl)；
6.如權(quán)利要求5所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是單克隆抗體。
7.如權(quán)利要求5所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
8.如權(quán)利要求5所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體是人工程化抗體。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段具有降低的糖基化或無糖基化或為低巖藻糖基化。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，還包含藥學上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的載體含有組氨酸或糖。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述糖是蔗糖。
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含多種權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中組合物中至少0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、5％或更多的抗體具有α2,3-連接的唾液酸殘基。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含多種權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體均不包含二等分的glcnac。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述組合物被制備為凍干物。
16.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段或如權(quán)利要求10至15中任一項所述的藥物組合物在制造用于中和乙型肝炎病毒感染的方法的藥物中的用途，其中該方法包括通過注射或輸注向有需要的患者施用有效量的如權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段或如權(quán)利要求10至15中任一項所述的藥物組合物。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被診斷患有乙型肝炎病毒尿癥或乙型肝炎病毒血癥。
18.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述有需要的患者被診斷為在血液或血清中存在乙型肝炎表面抗原(hbsag)。
19.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段或如權(quán)利要求10至15中任一項...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：S·埃韋特，M·M·霍爾多夫，E·特拉吉埃，
申請(專利權(quán))人：諾華股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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