【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及統計學和生物信息學領域，具體是一種基于單細胞偽時間序列的癌癥驅動基因識別方法。
技術介紹
1、癌癥是異質性疾病，表現為細胞正常生長過程失調，這是由多個基因不受控制的改變引起。在這些改變的基因中，癌癥驅動基因被定義為直接導致癌細胞生長和增殖的基因[1,2]。因此，正確地識別癌癥驅動基因對于癌癥的早期檢測、有效治療和精準醫療都至關重要。已有大量研究表明，了解癌癥驅動基因有助于在臨床實踐中進行精準腫瘤學，從而獲得更好的治療反應[3-5]。高通量技術和國際聯盟驅動項目的最新發展為研究人員帶來了大量數據，這些數據為發現癌癥驅動基因帶來了更多信息。癌癥基因組圖譜(the?cancergenome?atlas，簡稱tcga)收集了各種癌癥類型的多組學數據，是國際聯盟驅動項目的最具代表性的例子[6]。此外，研究人員在構建癌癥驅動基因的綜合目錄方面也做出了努力，例如癌癥基因網絡(network?of?cancer?genes，簡稱ncg)[7]和cosmic癌癥基因普查(cancergene?census，簡稱cgc)[8]。
2、近年來，由于單細胞rna測序(scrna-seq)技術的進步，研究人員可以分析數千個單細胞的體內轉錄狀態，這使得更多的轉錄組研究成為可能[9-12]。與提供細胞群平均基因表達的傳統批量rna-seq相比[13,14]，scrna-seq技術通過分析單個細胞的轉錄組來量化細胞間變異，scrna-seq數據中基因表達的變化反映了基因從一個細胞到另一個細胞的變異程度，而基因表達的變化在組織發育中起著
3、鑒于癌癥驅動基因調控的復雜性和基因數量的龐大性(超過2萬個)，在實驗室實驗中檢測癌癥驅動基因具有挑戰性[22]，所以開發利用多種基因組數據的計算方法來揭示癌癥驅動基因及其癌癥發展背后的調節機制是很有必要的。傳統的識別癌癥驅動基因的方法中，研究人員大多聚焦在突變基因上。mutsigcv[23]方法是一種根據基因突變頻率來識別癌癥驅動基因的方法，oncodrivefm[24]方法利用基因組突變的功能影響來檢測癌癥驅動基因，activedriver[25]方法通過檢測體細胞突變的富集情況來發現癌癥驅動基因，oncodriveclust[26]方法則可以檢測在聚集突變中具有較大偏倚的癌癥基因。然而，許多突變基因并不是驅動基因，可能不會調節癌癥的進展，并且不是所有的癌癥驅動基因都會包含突變，它們可能不包含突變但調節靶標以發展癌癥的基因也被視為癌癥驅動因素，例如kdm5c的過表達會降低p54表達以增強胃癌細胞的增殖和侵襲，kdm5c被鑒定為癌癥驅動基因[27]。
4、人類細胞中分子成分之間的功能具有相互依賴性，疾病很少是由單個基因異常引起的，而是反映在復雜的生物網絡的擾動中，當基因在復雜的生物網絡中相互作用時，突變基因對基因產物的調控影響或許比其自身產生的影響更大[28]。考慮到這一點，一些癌癥驅動基因識別方法開始集成了生物網絡信息。drivernet[29]方法集成不同的生物數據，包括基因組數據、生物通路信息的影響圖和基因表達數據，構建了一個基因的二分圖，以檢測突變基因對具有外圍表達的基因的影響。cbna[30]方法則通過分析基因調控網絡的可控性以指導網絡中的關鍵節點，來發現癌癥驅動基因。這些方法雖然可以在網絡層面闡明癌癥發展的分子機制，但它們需要大量數據集才能產生可靠的結果。
5、已有文獻證明，癌癥是由不同分子水平的不規則性(包括突變)驅動的，例如遺傳、表觀遺傳和轉錄組水平，這些不規則性會隨著時間的推移以動態方式改變正常的生物過程，進而產生不同類型的癌癥[31]。andres等人認識到癌癥的動態特征，提出了動態癌癥驅動基因(dcd)[32]方法，該方法假設了驅動基因與癌癥進展之間存在因果關系，并采用因果推理技術來識別癌癥驅動基因。然而，驅動基因與癌癥進展之間錯綜復雜的相互作用不能僅僅過度簡單化為因果關系。這種復雜性可能會阻礙癌癥驅動基因的準確識別，導致dcd方法的識別率相對較低。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是針對現有技術存在忽視癌癥的動態信息，而提出一種基于單細胞偽時間序列的癌癥驅動基因識別方法。該方法基于構造的癌細胞發展偽時間序列信息，揭示了基因在偽時間序列上的變化模式，通過判定在基因表達量偽時間序列上是否存在顯著突變點，從而有效地識別癌癥驅動基因。
2、實現本專利技術目的的技術方案是：
3、基于單細胞偽時間序列的癌癥驅動基因識別方法，包括如下步驟：
4、1)提取特征基因：
5、從scrna-seq數據中篩選出重要基因，即提取特征基因：給定一個連通的ppi網絡p＝(v,e)，網絡p中每個節點vi∈v表示由基因gi表達生成的蛋白質，每條無向邊(vi,vj)∈e表示對應于基因gi和gj的蛋白質之間的相互作用關系，其中i≠j，因此假設gi同時表示基因和網絡p中的節點，給定基因集g，通過對網絡p中基因和基因集g取交集，構造網絡p的一個子網絡，為表示方便，新的子網絡仍用p＝(v,e)表示，矩陣a|v|×|v|表示子網絡p的鄰接矩陣，其中元素aij定義見公式(1),元素aij中i,j＝1,2,...,|v|：
6、
7、首先，基于特征向量中心性對子網絡p中各節點的重要程度進行排序，節點的特征向量中心性取值越高，則在子網絡p中具有大的影響力；給定節點vi,i＝1,2,...,|v|，vi的特征向量中心性cei[vi]定義為vi鄰居節點的特征向量中心性的加權累加和，如公式(2)所示：
8、
9、其中λ是非零常數，公式(2)能轉換為矩陣公式(3):
10、λcei＝ceia，?????(3)
11、cei為鄰接矩陣a的特征值為λ的特征向量，將cei中特征向量中心性排名前n個的基因作為特征基因集；
12、2)確定偽時間序列：
13、給定得到的特征基因表達矩陣xm×n，xm×n中行表示一組細胞樣本集合c＝{ci|i＝1,2,…,m}，列表示一組基因集合g＝{gj|j＝1,2,…n}，使用phenopath框架[33]獲取單細胞偽時間序列：首先選定一個在細胞癌變過程中起重要作用的基因g，將該基因g在m個細胞樣本上表達量構成的m維向量作為時間協變量，記為pg，基于協變量pg，利用phenopath框架對每個細胞樣本ci賦予偽時間得分，記為ph(ci),i＝1,2,...,m，根據得分ph(·)重新本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.基于單細胞偽時間序列的癌癥驅動基因識別方法，其特征在于，包括如下步驟：
【技術特征摘要】
1.基于單細胞偽時間序列的癌癥驅動基因...
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