【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本名專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種動脈栓塞治療肝癌的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、原發(fā)性肝細胞癌早期診斷率低、惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后較差。當前，以動脈化療栓塞術(shù)(tace)為代表的非手術(shù)方案已成為指南推薦的治療中晚期肝癌的主要方法，但遠期療效欠佳。雖然數(shù)字減影血管造影術(shù)和cbct等成像技術(shù)的發(fā)展提高了tace的技術(shù)性能和有效性，然而，由于肝癌供血的復(fù)雜性，腫瘤供血血管的栓塞可能仍然不完全，這使得部分腫瘤可以在相對缺氧的微環(huán)境中生存。研究表明，缺氧本身會增加腫瘤的惡性程度并引起腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移，同時影響抗腫瘤藥物的作用過程。盡管tace聯(lián)靶向、免疫治療進一步提高了療效，但肝癌tace術(shù)后殘存的缺氧腫瘤細胞可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、影響遠期療效的重要原因之一。因此，栓塞聯(lián)合低氧靶向治療可能是改善預(yù)后的有效策略。
2、tace的目的是選擇性地將抗腫瘤藥物-碘油乳劑遞送至腫瘤動脈。輸注乳劑可將高濃度抗癌藥物直接靶向遞送至腫瘤，并使用碘油阻斷終末小動脈。然而，tace的臨床結(jié)局仍不令人滿意，通常僅在15％～55％的患者中引起部分緩解，并將中位生存期從16個月延長至20個月。不良結(jié)局的部分原因可能是腫瘤給藥效率低。此外，化療藥物不能有效靶向腫瘤干細胞，這是常規(guī)tace治療后腫瘤復(fù)發(fā)的根本原因，在栓塞創(chuàng)造的缺氧環(huán)境中，其細胞毒作用可能被抑制。
3、作為缺氧激活前體藥物的替拉扎明(tpz)是為一種較強的生物還原劑，可選擇性地對缺氧細胞產(chǎn)生細胞毒性，特異性損傷缺氧腫瘤細胞。通過引起缺氧細胞dna單鏈或雙鏈斷
4、脂質(zhì)體具有生物相容性、生物降解性、低毒性和免疫原性及制備簡單等特點。同時實體瘤中增強的通透性和滯留性效應(yīng)有助脂質(zhì)體在腫瘤組織中的被動富集。其作為化療藥物的載體對提高生物利用度、減少副作用和減少耐藥性的具有重要意義。
5、由此可見，建立一種新的tace給藥系統(tǒng)，有利于給藥物聚集于腫瘤部位，這對增強腫瘤控制和減少副作用至關(guān)重要。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題和不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種動脈栓塞治療肝癌的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
2、為實現(xiàn)專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：
3、本專利技術(shù)第一方面提供了一種動脈栓塞治療肝癌的藥物組合物，所述藥物組合物由碘油和載替拉扎明納米囊泡組成；所述載替拉扎明納米囊泡包括納米囊泡和包覆于納米囊泡內(nèi)核中的替拉扎明。
4、優(yōu)選地，所述碘油和載替拉扎明納米囊泡的體積比是2：1。
5、優(yōu)選地，所述tpz-nbs的包封率為35.81％。
6、本專利技術(shù)第二方面提供了一種上述第一方面所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：
7、(1)將磷脂和膽固醇混合，并溶于有機溶劑中得到混合溶液；
8、(2)將所述步驟(1)得到的混合溶液蒸發(fā)，使有機溶劑充分揮發(fā)，加入ph為4.0的枸櫞酸緩沖液，充分水化，得到空白納米囊泡；
9、(3)將替拉扎明溶于超純水中，充分混勻制成替拉扎明溶液；
10、(4)將所述步驟(3)得到的替拉扎明溶液加入到步驟(2)得到的空白納米囊泡中，水浴孵化，得到載替拉扎明納米囊泡，冰浴條件下將載替拉扎明納米囊泡置于超聲儀中超聲處理，得到大小均一的載替拉扎明納米囊泡球狀顆粒；
11、(5)將載替拉扎明納米囊泡分散在碘油中，在碘油中形成載替拉扎明納米囊泡復(fù)合物。
12、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述磷脂和膽固醇的質(zhì)量比為4：1；所述有機溶劑為氯仿。
13、優(yōu)選地，所述步驟(3)中替拉扎明溶液的溶度為0.5～1mg/ml。
14、優(yōu)選地，所述步驟(4)中水浴孵化溫度為40℃，超聲處理的功率為200w，超聲頻率為超聲2s，間隔3s，重復(fù)240次。
15、優(yōu)選地，所述步驟(5)采用voltexer機將碘油和載替拉扎明納米囊泡按2：1的比例混合至少5次，每次5s，得到碘油和載替拉扎明納米囊泡復(fù)合物。
16、本專利技術(shù)第三方面提供了上述第一方面所述的藥物組合物在動脈栓塞治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。
17、優(yōu)選地，所述藥物組合物應(yīng)用于tae治療，給予碘油和載替拉扎明納米囊泡復(fù)合物栓塞，完成后經(jīng)腹行utmd。
18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)取得的積極有益效果如下：
19、碘油作為傳統(tǒng)的栓塞劑，憑借其親脂性，能夠在腫瘤血管中長時間滯留，有效阻斷腫瘤的血供，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧壞死。這種物理栓塞作用廣泛用于肝癌等實體腫瘤的治療。另一方面，載替拉扎明的納米囊泡核心作用機制是其在缺氧腫瘤細胞中選擇性激活，生成自由基形式，導(dǎo)致dna損傷并誘導(dǎo)細胞死亡。這種機制使其特別適用于針對缺氧性腫瘤細胞的治療；納米囊泡的載藥形式增強了藥物的靶向性與穿透力，使其更加集中作用于腫瘤部位。碘油的栓塞作用導(dǎo)致腫瘤處于缺氧狀態(tài)，進而提升了腫瘤對替拉扎明的敏感性，形成協(xié)同效應(yīng)，這種組合療法有顯著的優(yōu)勢。雙重機制作用協(xié)同作用，既有效阻止了腫瘤的生長，又降低了藥物的全身毒性，治療效果更優(yōu)。
20、本專利技術(shù)成功構(gòu)建了載替拉扎明納米囊泡復(fù)合物藥物遞送系統(tǒng)，可提供較好的藥物包封率及藥物緩釋效能，在體外的缺氧微環(huán)境下載替拉扎明納米囊泡復(fù)合物可發(fā)揮較強的抗腫瘤效果；體內(nèi)試驗中對試驗兔vx2肝癌模型進行肝左動脈微導(dǎo)管超選，隨后用造影確認腫瘤責(zé)任血管，然后給予碘油和載替拉扎明納米囊泡復(fù)合物予以栓塞，直至徹底栓塞，完成后經(jīng)腹行utmd，驗證了將碘油和載替拉扎明納米囊泡復(fù)合物應(yīng)用于tae治療肝癌是安全有效的，且與tae聯(lián)合有更強的協(xié)同抗腫瘤作用，其在utmd作用下可以促進tpz至腫瘤深部，誘導(dǎo)缺氧腫瘤細胞凋亡。本專利技術(shù)克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，具有高度應(yīng)用價值。
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1.一種動脈栓塞治療肝癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由碘油和載替拉扎明納米囊泡組成；所述載替拉扎明納米囊泡包括納米囊泡和包覆于納米囊泡內(nèi)核中的替拉扎明。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述碘油和載替拉扎明納米囊泡的體積比是2：1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述載替拉扎明納米囊泡的包封率為35.81％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述磷脂和膽固醇的質(zhì)量比為4：1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中替拉扎明溶液的濃度為0.5～1mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中水浴孵化溫度為40℃，超聲處理的功率為200W，超聲頻率為超聲2s，間隔3s，重復(fù)240次。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)采用Voltexer機將碘油和載替拉扎明
9.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一所述的藥物組合物在制備動脈栓塞治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種動脈栓塞治療肝癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由碘油和載替拉扎明納米囊泡組成；所述載替拉扎明納米囊泡包括納米囊泡和包覆于納米囊泡內(nèi)核中的替拉扎明。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述碘油和載替拉扎明納米囊泡的體積比是2：1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述載替拉扎明納米囊泡的包封率為35.81％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述磷脂和膽固醇的質(zhì)量比為...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李臻，李一帆，張玉元，李鑫，葉書文，趙亞楠，李孝冬，王萌鶴，張德政，阿孜古麗·吾拉木，劉欣，
申請(專利權(quán))人：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國別省市：
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