【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于一類g蛋白偶聯受體84(g?protein-coupled?receptor?84,gpr84)的熒光探針，涉及聯萘酚磷酸酯類衍生物作為細胞膜表面受體探針的應用。特別是指一種聯萘酚磷酸酯-尼羅紅類化合物作為細胞膜表面gpr84受體熒光探針的應用。本專利技術所涉及的探針可以特異性靶向細胞膜表面的gpr84受體，并以尼羅紅熒光基團結合脂溶性環境發出特異性的熒光。這類探針化合物合成簡單、產率高，能快速靶向相應的膜受體并產生信號，且特異性好、信噪比高。
技術介紹
1、gpr84是g蛋白偶聯受體(g?protein-coupled?receptor,gpcr)中視紫紅質樣受體家族的一員，可以被碳鏈長度為c9-c14的中鏈脂肪酸(medium?chain?fatty?acids,mcfas)激活。2001年在人外周血嗜中性粒細胞中首次發現了gpr84的編碼序列(journal?ofmolecular?biology,2001,307(3):799-813.)。人gpr84序列位于12號染色體的13位，由396個氨基酸組成，且序列中不含內含子序列。人體內gpr84在多種組織或器官中表達，如心臟、肺、腎、肝臟、骨髓、脂肪等，特別在髓系免疫細胞如外周血單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞以及中樞神經系統中的小膠質細胞等中表達量較高。靜息狀態下，組織中的gpr84處于較低水平，但炎癥因素刺激(如脂多糖lps、腫瘤壞死因子tnfα等)會導致gpr84的表達水平上調，多項炎癥性疾病中均觀察到gpr84表達水平的顯著上升，如炎癥性腸病(infl
2、南發俊等報道了一類具有聯苯磷酸酯類結構的高活性gpr84拮抗劑(cn110680823b)，能夠有效地抑制gpr84受體的激活，可用于因gpr84高表達或興奮性過高所導致的相關疾病，如炎癥性腸病、肝纖維化、肺纖維化、關節炎等的治療。同時這類化合物結構具有很強的分子剛性，細胞膜滲透性較低，有利于降低其非特異性作用，是作為小分子熒光探針的良好性質。
3、尼羅紅(nilered)熒光基團于1985年由greenspan等人發現(the?journal?ofcell?biology,1985,100(3):965-973.)，最初用于在熒光顯微鏡或流式細胞儀中檢測細胞內的脂滴。該基團具有高亮度和適宜監測的熒光范圍(黃-紅光)，還具有溶致變色(solvatochromism)特性。溶致變色指該基團在大極性環境中基本不發出任何熒光，當溶劑極性逐漸減小，尼羅紅的熒光強度顯著變高，最大發射波長發生藍移，極性和非極性溶劑間最大發射波長差異可達到100nm以上，最大熒光強度差異可達到104倍以上，這種極性主導的“turn-on”機制可以減少其非特異性發光，對其進行理性設計可以得到高特異性的熒光探針化合物。
4、目前，人們僅能通過抗體手段對細胞和組織水平上gpr84進行定位，缺乏直接有效的小分子工具探針的定位手段，而gpr84受體的表達量又與炎癥性疾病的發生發展息息相關，所以發展靶向gpr84的小分子熒光探針具有重要的生理學與病理學意義。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種新型的gpr84小分子熒光探針及其制備方法和應用。
2、本專利技術的第一方面，提供一種式(i)所示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，
3、
4、式中，m為h；
5、l1為無、取代或未取代的c1～c10亞烷基、-o(取代或未取代的c1～c10亞烷基)-、-oco(取代或未取代的c1～c10亞烷基)-、取代或未取代的-(och2ch2)r-、取代或未取代的c2～c10亞烯基、-o-取代或未取代的c2～c10亞烯基、取代或未取代的c2～c10亞炔基、-o-取代或未取代的c2～c10亞炔基、-co-、-nhco-、-c(＝ch2)-、-n(取代或未取代的c1～c4烷基)-、取代或未取代的c3～c6環烷基-或取代或未取代的c3～c6雜環基-；其中，所述取代是指基團上的一個或多個氫(如2、3、4、5或6個)獨立地被選自下組的取代基取代：氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、c1～c6烷基、c1～c6鹵代烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6鹵代烷氧基；其中，r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；
6、r1為相連苯環上的一個或多個取代基，其中，各r1獨立地選自下組：h、鹵素、oh、nh2、sh、cn、cooh、取代或未取代的c1～c10烷氧基、取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c1～c10鹵代烷基、取代或未取代的c1～c10鹵代烷氧基、取代或未取代的c2～c10烯基、-o-取代或未取代的c2～c10烯基、取代或未取代的c2～c10炔基、-o-取代或未取代的c2～c10炔基、取代或未取代的c3-12環烷基、取代或未取代的c6-c14芳基、單取代或雙取代的氨基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的5-10元雜芳基；其中，所述取代是指基團上的一個或多個氫(如2、3、4、5或6個)獨立地被選自下組的取代基取代：氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、c1～c6烷基、c1～c6鹵代烷基、c6-c10芳環、c1～c6烷氧基、c1～c6鹵代烷氧基、3-6元環烷基、-o-cph2p-o-cqh2q+1、氧代(＝o)、-c(o)oc1～c6烷基、-o-c6-c10芳基；
7、其中，p為1、2、3、4、5或6，q為1、2、3、4、5或6。
8、在另一優選例中，r1獨立地為h或-oc1-c3烷基，較佳地為-och3。
9、在另一優選例中，l1獨立地為-o(c1～c10亞烷基)-、-(oc2h4)r-；其中，各r獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
10、在另一優選例中，所述化合物為通式ⅰ所述化合物的軸手性對映異構體。...
【技術保護點】
1.一種式(I)所示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1獨立地為H或-OC1-C3烷基，較佳地為-OCH3。
3.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，L1獨立地為-O(C1～C10亞烷基)-、-(OC2H4)r-；其中，各r獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
4.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自下組：
5.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的金屬離子鹽或與有機堿形成的鹽，優選地，所述金屬選自下組：Li、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al和Mn；所述有機堿選自下組：NH3、精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二
6.一種GPR84受體的熒光檢測方法，包括步驟：
7.如權利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟：
8.一種GPR84受體熒光探針試劑，其特征在于，所述試劑包括本專利技術第一方面所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽。
9.一種藥物組合物，包含：如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
10.如權利要求1所述的化合物或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體或其藥學上可接受的鹽或第五方面所述的組合物的用途，所述用途選自下組：
...【技術特征摘要】
1.一種式(i)所示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，r1獨立地為h或-oc1-c3烷基，較佳地為-och3。
3.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，l1獨立地為-o(c1～c10亞烷基)-、-(oc2h4)r-；其中，各r獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
4.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自下組：
5.如權利要求1所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的金屬離子鹽或與有機堿形成的鹽，優選地，所述金屬選自下組：li、na、k、ca、mg、cu、fe、zn、al和mn；所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：南發俊，謝欣，李紹賢，張慶，陳晶，陳林海，
申請(專利權)人：中國科學院上海藥物研究所，
類型：發明
國別省市：
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