【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥生產，特別涉及一種alpha-(2,4-二氯苯基)-1h-咪唑-1-乙醇的生產方法。
技術介紹
1、咪唑乙醇，化學名稱為alpha-(2,4-二氯苯基)-咪唑-1-乙醇，cas:61397-56-6；是益康唑、奧康唑、噻康唑、硝酸咪康唑等抗真菌藥物的重要中間體。
2、現有技術中，有一種制備咪唑乙醇的方法，其公開號：cn117486802a；公開日：20240202，該制備咪唑乙醇的方法包括以下步驟：(1)在加氫反應器中加入2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮和乙醇溶液，接著加入鉑炭催化劑進行混合；(2)采用保護氣將加氫反應器中的氣體進行置換，接著向加氫反應器中通入氫氣進行反應；(3)將步驟(2)得到的反應物料進行過濾，接著將得到的濾液進行蒸餾回收乙醇，將蒸餾后剩余的液相物料進行降溫，收集降溫后析出的固相物料獲得咪唑乙醇。
3、現有技術中，還公開了一種咪唑芳香醇類衍生物的合成及其制劑，其公開號：cn102180835a，公開日：20110914，該咪唑芳香醇類衍生物為1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1h-咪唑硝酸鹽、1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1h-咪唑、1-[2-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯甲氧基)乙基]-1h-咪唑硝酸鹽、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-苯硫代)苯基]甲氧基]乙基}-1h咪唑硝酸鹽、1-[2-[(2-氯-3-噻吩甲氧基)]-2-(2，4-二氯苯基基)]乙基咪唑、1-[2-(7-
4、現有不足之處在于：由于咪唑先行進入反應體系中，導致后續的逆反應多，產品提純困難。現有康酮唑生產過程中會產生雜質cis-苯甲酸-[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲酯，該物質未能被進一步利用。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種咪唑乙醇的制備方法，其利用康酮唑生產過程中產生的雜質進行生產，咪唑通過最后一步反應獲得咪唑乙醇，減少了前期反應中的逆反應，使得產品最終易于被分離和提純，同時，對資源進行了更合理的利用。
2、本專利技術的目的是這樣實現的：一種咪唑乙醇的制備方法，包括如下步驟：
3、s1，水解反應一
4、先向反應裝置內加入氫氧化鈉水溶液、四丁基溴化銨及cis-苯甲酸-[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲酯，升溫至95-100℃保溫反應40-80分鐘后，降溫至反應液溫度25-30℃，加入二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮去除二氯甲烷得(2-(溴甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇；其反應式為：
5、
6、式中，y1為cis-苯甲酸-[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲酯；y2為氫氧化鈉；a1為(2-(溴甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇；
7、s2，水解反應二
8、將產物(2-(溴甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇與鹽酸混合升溫至89-95℃，保溫反應180-300分鐘后，再降溫至反應液溫度25-30℃，以二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮去除二氯甲烷得2,2',4'-三氯苯乙酮；其反應式為：
9、式中，y3為鹽酸，a2為2,2',4'-三氯苯乙酮；
10、s3，還原反應
11、以硼氫化鉀、2,2',4'-三氯苯乙酮與甲醇，控溫-5-0℃反應20-40分鐘，再于-5-5℃滴加鹽酸，滴加完畢后升溫至25-30℃，反應液在45℃下減壓濃縮，至甲醇重量殘留≤8％后，向反應液體中加入自來水，再加入二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，得(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；其反應式為：
12、
13、式中，y4為硼氫化鉀，a3為(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；
14、s4，縮合反應
15、以咪唑與(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇，100℃下混合于n,n-二甲基甲酰胺溶劑中，升溫至150-160℃下保溫反應30-50h后，降溫至25-30℃加入二氯甲烷和水，有機相減壓濃縮，得粗品alpha-(2,4-二氯苯基)-1h-咪唑-1-乙醇，即為目標產物咪唑乙醇；其反應式：
16、
17、式中，y5為咪唑；a4為alpha-(2,4-二氯苯基)-1h-咪唑-1-乙醇；dmf為n,n-二甲基甲酰胺。
18、為進一步提純目標產物，步驟s4獲得的粗品alpha-(2,4-二氯苯基)-1h-咪唑-1-乙醇在0-10℃下滴加鹽酸，攪拌后過濾，濾餅舍棄(該濾餅為雜質，產品成鹽，溶于水中)，向濾液中加入二氯甲烷和氨水，攪拌后反應液過濾，濾餅備用，濾液分液，下層二氯甲烷相減壓濃縮，濃縮完固體和上述備用濾餅混合，再向固體中加入甲醇，升溫至65-68℃回流50-70分鐘后，再降溫至0-10℃結晶，升溫回流的目的使粗品完全溶解，起重結晶作用；混合液過濾，得alpha-(2,4-二氯苯基)-1h-咪唑-1-乙醇精品。
19、進一步地，所得純品加入甲醇洗滌，得純度99.5％以上的白色固體，即為alpha-(2,4-二氯苯基)-1h-咪唑-1-乙醇純品。
20、作為本專利技術的進一步改進，步驟s1-s4中，二氯甲烷萃取溫度為30℃，減壓濃縮溫度為45℃，減壓壓力為0.07-0.09mpa。
21、本專利技術的有益效果在于：
22、1、本專利技術的生產原料cis-苯甲酸-[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲酯為酮康唑生產過程中的雜質，可提高酮康唑工藝原料利用率，降低生產成本。
23、2、本專利技術可作為酮康唑生產工藝節約成本，提高原料利用率，增加產品輸出種類。
24、3、咪唑與(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇通過最后一步縮合反應獲得咪唑乙醇，減少了前期反應中的逆反應，使得產品最終易于被分離和提純。
25、本專利技術獲得的目標產物可用于進一步制備益康唑、奧康唑、噻康唑、硝酸咪康唑等抗真菌藥物。
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1.一種咪唑乙醇的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種咪唑乙醇的制備方法，其特征在于，步驟S4獲得的粗品alpha-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇在0-10℃下滴加鹽酸，攪拌后過濾，濾餅舍棄，然后向濾液中加入二氯甲烷和氨水，攪拌后反應液過濾，獲得的濾餅備用，濾液分液，下層二氯甲烷相減壓濃縮，濃縮完固體和上述備用濾餅混合，再向固體中加入甲醇，升溫至65-68℃回流50-70分鐘后，再降溫至0-10℃結晶，混合液過濾，得alpha-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇精品。
3.根據權利要求2所述的一種咪唑乙醇的制備方法，其特征在于，所得純品加入甲醇洗滌，得純度99.5％以上的白色固體，即為alpha-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇純品。
4.根據權利要求1-3任一項所述的一種咪唑乙醇的制備方法，其特征在于，
【技術特征摘要】
1.一種咪唑乙醇的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種咪唑乙醇的制備方法，其特征在于，步驟s4獲得的粗品alpha-(2,4-二氯苯基)-1h-咪唑-1-乙醇在0-10℃下滴加鹽酸，攪拌后過濾，濾餅舍棄，然后向濾液中加入二氯甲烷和氨水，攪拌后反應液過濾，獲得的濾餅備用，濾液分液，下層二氯甲烷相減壓濃縮，濃縮完固體和上述備用濾餅混合，再向固體中加入甲醇，升溫至65...
【專利技術屬性】
技術研發人員：徐本全，宋延春，孟志奇，朱明華，陳光啟，黃鑫，
申請(專利權)人：宿遷晨陽醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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