【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及抗多藥耐藥腫瘤的藥物，尤其涉及抗多藥耐藥腫瘤的組合物及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、目前，腫瘤多藥耐藥性已成為制約化療效果的主要障礙。耐藥性的產(chǎn)生主要源于腫瘤細(xì)胞膜上藥物外排泵的過度表達(dá)，特別是p-糖蛋白、mrp1和bcrp等abc轉(zhuǎn)運蛋白家族成員的異常活化。現(xiàn)有技術(shù)主要通過以下方式解決該問題：其一，開發(fā)p-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米類藥物；其二，設(shè)計能繞過外排泵的藥物遞送系統(tǒng)；其三，采用中藥復(fù)方改善化療敏感性。然而，這些方法均存在明顯不足。單一作用機(jī)制的抑制劑往往因選擇性不足而產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用；簡單的遞送系統(tǒng)難以應(yīng)對復(fù)雜的耐藥機(jī)制；傳統(tǒng)中藥復(fù)方雖具有多靶點優(yōu)勢，但活性成分不明確，質(zhì)量難以控制。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、有鑒于此，亟需開發(fā)既能多靶點協(xié)同逆轉(zhuǎn)耐藥，又能保證質(zhì)量可控的新型制劑。
2、本專利技術(shù)的目的在于提供抗多藥耐藥腫瘤的組合物，包括蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物，所述蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物的質(zhì)量比為(0.8-1.2):(0.8-1.2):(0.8-1.2)。
3、作為優(yōu)選，所述蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物的質(zhì)量比為0.8:0.8:0.8。
4、所述組合物的制備方法，包括以下步驟：
5、(1)制備所述蟾酥提取物，包括：
6、首先，將蟾酥粉末與二氯甲烷按1:20的重量體積比混合，于20±2℃下提取3次，每次4小時；
7、其次，將提取液減壓濃縮至無溶劑味；
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9、最后，將收集的組分經(jīng)sephadexlh-20凝膠柱純化，以甲醇洗脫，收集第二部分，冷凍干燥得蟾酥提取物。
10、作為優(yōu)選，所述制備方法還包括：
11、(2)制備所述雷公藤提取物，包括：
12、首先，將雷公藤粉末與75％乙醇按1:12的重量體積比混合，于78±2℃回流提取3次，每次30分鐘；
13、其次，將提取液減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20；
14、再次，將濃縮物經(jīng)hpd-100大孔樹脂柱層析，依次用水、40％乙醇、60％乙醇和80％乙醇洗脫；
15、最后，收集60％乙醇洗脫液，減壓濃縮干燥得雷公藤提取物。
16、作為優(yōu)選，所述制備方法還包括：
17、(3)制備所述紅花提取物，包括：
18、首先，將紅花粉末與75％乙醇按1:15的重量體積比混合；
19、其次，于45±2℃、功率300w、頻率40khz條件下超聲提取2次，每次30分鐘；
20、然后，將提取液經(jīng)d101大孔樹脂柱層析，以50-70％乙醇梯度洗脫；
21、最后，收集目標(biāo)洗脫液，減壓濃縮干燥得紅花提取物。
22、6作為優(yōu)選，所述蟾酥粉末、雷公藤粉末和紅花粉末的粒度分別為100目、80目和100目。
23、作為優(yōu)選，所述硅膠柱層析的固定相為200-300目硅膠，流速為2.0ml/min；所述hpd-100大孔樹脂柱層析的流速為1.5bv/h；所述d101大孔樹脂柱層析的ph為5.0-6.0，流速為1.0bv/h。
24、所述組合物的制劑，為注射劑或納米制劑；其中，所述注射劑的ph為6.8-7.2，滲透壓為270-330mosm/l；所述納米制劑的粒徑為80-200nm，多分散指數(shù)pdi≤0.25，zeta電位為-20至-30mv，包封率≥85％。
25、本專利技術(shù)基于對蟾酥、雷公藤和紅花三味中藥的深入研究，首次發(fā)現(xiàn)它們的特定活性成分在分子水平上形成了獨特的協(xié)同網(wǎng)絡(luò)：蟾蜍毒苷類化合物通過與na+/k+-atp酶的特異性結(jié)合，改變細(xì)胞膜電位，增加藥物跨膜轉(zhuǎn)運；雷公藤內(nèi)酯類化合物則通過調(diào)控mapk信號通路，實現(xiàn)對mdr1基因轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控；而羥基紅花黃色素不僅具有抗氧化作用，還能穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，與前兩者形成完整的作用鏈。更令人驚喜的是，三種成分1:1:1的最優(yōu)配比不僅實現(xiàn)了活性的最大化，還通過相互制約顯著降低了各自的毒性。
26、本專利技術(shù)采用創(chuàng)新性的提取工藝，成功解決了傳統(tǒng)工藝中活性成分純度不高、批次差異大的問題。通過精確控制提取溫度、ph值等關(guān)鍵參數(shù)，確保了高純度活性成分的穩(wěn)定獲得。特別是在蟾蜍毒苷的提取過程中，創(chuàng)造性地采用二氯甲烷低溫提取結(jié)合大孔樹脂分離的方法，既保證了活性成分的完整性，又顯著提高了得率。
27、在制劑技術(shù)方面，本專利技術(shù)開發(fā)的納米脂質(zhì)體系統(tǒng)展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢：首先，通過優(yōu)化脂質(zhì)組成，實現(xiàn)了三種成分的高效包封；其次，納米尺寸使其能夠通過epr效應(yīng)在腫瘤部位富集；更重要的是，脂質(zhì)體通過內(nèi)吞作用將藥物直接遞送到細(xì)胞內(nèi)，巧妙繞過了細(xì)胞膜上的外排泵系統(tǒng)。
28、本專利技術(shù)具有以下有益效果：
29、1.突破性的抗耐藥活性：實驗數(shù)據(jù)表明，該組合物對多種耐藥腫瘤細(xì)胞的ic50值較單方降低80％以上，這種顯著的增效作用在現(xiàn)有技術(shù)中極為罕見。
30、2.獨特的多重協(xié)同機(jī)制：通過westernblot和pcr分析證實，該組合物能同時調(diào)控多個耐藥相關(guān)基因的表達(dá)，形成全方位的耐藥逆轉(zhuǎn)網(wǎng)絡(luò)。
31、3.顯著的選擇性：細(xì)胞毒性實驗顯示，該組合物對正常細(xì)胞的毒性遠(yuǎn)低于現(xiàn)有抗耐藥藥物，這種選擇性源于三種成分間精妙的相互制約作用。
32、4.卓越的藥物遞送效果：納米制劑在體內(nèi)外實驗中均表現(xiàn)出優(yōu)異的靶向性和緩釋特性，藥物在腫瘤組織的富集度是普通制劑的3.6倍。
33、5.良好的產(chǎn)業(yè)化前景：創(chuàng)新性的提取工藝和制劑技術(shù)不僅保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，還具有較高的成本效益比，為產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。
34、綜上所述，本專利技術(shù)在組分選擇、配比優(yōu)化、工藝改進(jìn)和制劑創(chuàng)新等方面均實現(xiàn)了突破，為攻克腫瘤耐藥性難題提供了新的解決方案。。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點】
1.抗多藥耐藥腫瘤的組合物，其特征在于，包括蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物，所述蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物的質(zhì)量比為(0.8-1.2):(0.8-1.2):(0.8-1.2)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述所述蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物的質(zhì)量比為0.8:0.8:0.8。
3.權(quán)利要求1或2所述組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述制備方法還包括：
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述制備方法還包括：
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項所述的方法，其特征在于，所述蟾酥粉末、雷公藤粉末和紅花粉末的粒度分別為100目、80目和100目。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項所述的方法，其特征在于，所述硅膠柱層析的固定相為200-300目硅膠，流速為2.0mL/min；所述HPD-100大孔樹脂柱層析的流速為1.5BV/h；所述D101大孔樹脂柱層析的pH為5.0-6.0，流速為1.0BV/h。
8.根據(jù)權(quán)利要
...【技術(shù)特征摘要】
1.抗多藥耐藥腫瘤的組合物，其特征在于，包括蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物，所述蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物的質(zhì)量比為(0.8-1.2):(0.8-1.2):(0.8-1.2)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述所述蟾酥提取物、雷公藤提取物和紅花提取物的質(zhì)量比為0.8:0.8:0.8。
3.權(quán)利要求1或2所述組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述制備方法還包括：
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述制備方法還包括：
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項所述的方法，其特征在...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李文超，高長久，
申請(專利權(quán))人：牡丹江醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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