【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化藥領域，具體涉及一種以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑及其制備方法、藥物組合物和應用。
技術介紹
1、針對程序性死亡蛋白1(pd-1)/程序性細胞死亡配體1(pd-l1)相互作用的免疫檢查點阻斷抗體已經取得了相當的臨床成功，到目前為止，美國食品藥品監督管理局(fda)已經批準了幾種阻斷pd-1和pd-l1免疫檢查點蛋白之間相互作用的單克隆抗體。另外，近期報道了一些針對pd-1/pd-l1相互作用的小分子，例如大環肽、肽、肽模擬物和非肽結構，然而，抗體藥物的某些固有缺陷，如免疫相關不良事件、藥代動力學(pk)特性差、腫瘤組織滲透性差、生產成本高等阻礙了其更廣泛的臨床應用。此外，pd-l1的胞質區域參與促進腫瘤細胞增殖的細胞內信號傳導，這表明僅通過抑制劑調節pd-1/pd-l1相互作用可能不足以達到預期的抗腫瘤功效。因此，開發pd-l1降解劑可能是一種有效的策略。
2、疏水標簽(hydrophobic?tag,hyt)雙功能分子由靶蛋白配體、連接子、疏水基團三部分構成。通過在可與靶標結合的小分子上連接一個大而疏水基團，這樣的雙頭分子結合到靶標后，會被細胞內蛋白修復機制錯誤的認為是目標蛋白中錯誤折疊的部分，隨后可通過伴侶蛋白對其進行折疊，進而被蛋白酶體降解。hyt分子中的疏水基團往往分子量較小，因而可能具有更高的溶解性和成藥性。目前基于疏水標簽的降解劑的研發仍處于探索階段，一方面是報道的疏水標簽片段較少，在降解活性，理化性質上依然存在較大的優化空間。另一方面是確切降解機制尚未明確。因此探索更多的具有
3、目前已經報道的疏水標簽降解劑所用的疏水片段包含金剛烷、薄荷醇、降冰片烯、boc精氨酸、碳硼烷、芴基等，然而這些常規疏水標簽降解劑的降解效果相對較低、肝微粒體代謝穩定性較差、溶解度差難以口服，難以用于臨床上進一步的治療和開發，需要肝微粒體穩定性更好、可以口服的新型疏水標簽降解劑的開發以滿足臨床需求。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是解決現有技術的不足，提供肝微粒體代謝穩定性高且可以口服的以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑及其制備方法、藥物組合物和應用，基于此，本專利技術的第一方面提供了一種以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑，其結構如式i所示：
2、
3、其中，linker為飽和脂肪鏈、不飽和脂肪鏈、由芳香環和飽和脂肪鏈組成的連接結構或由芳香環和不飽和脂肪鏈組成的連接結構；r為三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、三異丙基硅基、異丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、環己基二甲基硅基、乙烯基二甲基硅基、三甲氧基硅基、三乙氧基硅基、苯基乙烯基甲基硅基或三苯基硅基。
4、本專利技術提供一種以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑，在雙功能分子中，以含硅基團為疏水標簽，bms-37母核為靶蛋白配體，獲得了能夠有效降解pd-l1的蛋白降解劑。本專利技術制得的pd-l1的蛋白降解劑可以以劑量依賴性和時間依賴性的方式有效誘導人急性髓系白血病細胞系kasumi-1中pd-l1的降解，具有可觀的肝微粒體穩定性和生物利用度，并且表現出優異的體內抗癌效果。
5、其中，linker為飽和脂肪鏈、不飽和脂肪鏈、由芳香環和飽和脂肪鏈組成的連接結構或由芳香環和不飽和脂肪鏈組成的連接結構。通過選擇不同類型、不同長度的理想的連接子，從而達到在空間上既不影響兩個蛋白結合又能維持它們的結合的目的。基于此，在一些更優選的實施情況中，上述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的結構如式ii或式iii所示：
6、
7、其中，m和n獨立選自1-9中的整數。
8、當上述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的結構如式iv所示時，可以以劑量依賴性和時間依賴性的方式有效誘導人急性髓系白血病細胞系kasumi-1中pd-l1的降解，具有可觀的肝微粒體穩定性和生物利用度，并且表現出優異的體內抗白血病效果。
9、
10、本專利技術的第二個方面提供了上述的以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的制備方法，當上述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的結構如式ii所示時，其制備方法為路線一所示；當上述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的結構如式iii所示時，其制備方法為路線二所示；
11、路線一：叔丁基二苯基氯硅烷(化合物b)與疊氮乙醇(化合物a)在咪唑作用下獲得中間體c，化合物d與化合物e通過mitsunobu反應得到中間體f，隨后通過與不同長度的炔胺發生還原胺化反應，得到中間體g1-g5，中間體c與中間體g1-g5發生click反應得到終產物1-5。
12、
13、路線二：化合物b與化合物h1-h4在咪唑作用下獲得中間體i1-i4，隨后與化合物f發生還原胺化反應得到終產物6-9。
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15、本專利技術的制備方法路線簡便，所用原料廉價易得，反應總體收率較高。
16、本專利技術上述的以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑或其藥學上可接受的鹽可用于制備治療具有pd-l1異常的相關癌癥的藥物中。上述相關癌癥包括：白血病、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌。更為優選地，相關癌癥為白血病。
17、本專利技術的第三方面提供了一種藥物組合物，包括上述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑或其藥學上可接受的鹽(或者說，以上述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑或其藥學上可接受的鹽作為主要活性成分)。在一些優選的實施情況中，上述藥物組合物還可以包括賦形劑、溶劑和藥用載體中的至少一種。其中，賦形劑為阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂和淀粉中的至少一種；與主藥無配伍禁忌，不產生副作用，不影響療效，在常溫下不易變形、干裂、霉變、蟲蛀、對人體無害、無生理作用，不與主藥產生化學或物理作用，不影響主藥的含量測定。溶劑可以為水、甘油或乙醇。
18、本專利技術的有益效果為：本專利技術獲得了一種以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑，制備過程簡單易行，所得pd-l1蛋白降解劑具有較高的肝微粒體代謝穩定性，具有可觀的口服生物利用度，在體內實驗中表現出高效治療效果，對多種腫瘤細胞增殖均有一定抑制作用，適合用于治療白血病等癌癥藥物的開發。
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1.一種以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑，其特征在于，其結構如式I所示：
2.根據權利要求1所述的以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑，其特征在于，其結構如式II或式III所示：
3.根據權利要求2所述的以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑，其特征在于，其結構如式IV所示：
4.一種如權利要求2所述的以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑的制備方法，其特征在于，所述以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑的結構如式II所示時，其制備方法為路線一所示；所述以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑的結構如式III所示時，其制備方法為路線二所示；
5.權利要求1至3任一項所述的以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑或其藥學上可接受的鹽在制備治療具有PD-L1異常的相關癌癥的藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述相關癌癥為白血病。
7.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1至3任一項所述的以含硅基團為疏水標簽的PD-L1蛋白降解劑或其藥學上可接受的鹽。p>
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，還包括藥學上可接受的賦形劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑為阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂和淀粉中的至少一種。
...【技術特征摘要】
1.一種以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑，其特征在于，其結構如式i所示：
2.根據權利要求1所述的以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑，其特征在于，其結構如式ii或式iii所示：
3.根據權利要求2所述的以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑，其特征在于，其結構如式iv所示：
4.一種如權利要求2所述的以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的制備方法，其特征在于，所述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的結構如式ii所示時，其制備方法為路線一所示；所述以含硅基團為疏水標簽的pd-l1蛋白降解劑的結構如式iii所示時，其制備方法...
【專利技術屬性】
技術研發人員：趙艷俐，楊誠，楊光，張坤，劉雙偉，馬嵐，
申請(專利權)人：南開大學，
類型：發明
國別省市：
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