【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于組織修復和生物醫用材料，具體為一種含有乳香精油的ph/葡萄糖雙響應慢性創面敷料制備方法與應用。
技術介紹
1、糖尿病是一種慢性病和多發病，發病率在世界范圍內呈逐年增長趨勢。糖尿病人由于長期糖代謝異常，血糖含量高導致微血管、神經系統和免疫系統都有一定的異常。因此，一旦出現傷口，包括其他疾病必需的外科手術，極容易形成慢性難以愈合的炎癥，表現為炎性免疫細胞、炎性細胞因子、ros和蛋白酶的大量存在，以及反復的細菌感染造成的局部酸性微環境，久治不愈。
2、糖尿病足慢性潰瘍的治療基礎包括通過藥物控制血糖和感染的措施外，以及定期清創、感染治療和良好的傷口護理，目前直接接觸糖尿病慢性創面修復的敷料有水膠體材料、泡沫敷料、水凝膠敷料、藻酸鹽敷料、親水纖維素類敷料、含銀/蜂蜜抗菌類敷料、膠原蛋白類、纖維蛋白類、殼聚糖和透明質酸類敷料，但這些敷料在基礎治療時機械性能、藥物釋放性能等方面存在一些問題，仍不能滿足部分難治性糖尿病足慢性潰瘍患者的治療需求。越來越多的研究及臨床實踐仍在探尋治療難治性糖尿病足慢性潰瘍的新方法。
3、乳香為橄欖科植物乳香樹boswellia?carterii?birdw.及同屬植物b.?bhaw-dajiana?birdw.樹皮滲出的樹脂，全世界約30種，以活血伸筋、通行周身經絡、活血定痛，托瘡毒，消癰疽等藥性被《本草綱目》、《本草經疏》等醫藥古籍收錄。現代藥學研究表明，乳香具有抗炎作用、抗氧化作用、抗菌作用、免疫調節作用，更重要的是乳香提取物3-乙?；?11-羰基-β-乳香酸和乳香酸類對皮
4、另一方面，醫用水凝膠是親水性聚合物交聯網絡經水溶脹形成的一種材料形態，特性在于較高的水分含量（97%～99%的含水量）和生物相容性，特別是1962年winter博士動物實驗證實，傷口在濕潤環境下愈合效果比在開放式的干燥環境下要好，提出了濕潤傷口愈合理論（winterg.d.nature,1962,193:293-294）。在濕潤傷口愈合理論的指導下，水凝膠作為最理想的細胞支架和藥物載體，在組織修復和現代傷口敷料研發、生產和應用領域引起了人們越來越多的關注。具有黏附性的水凝膠，其不僅能牢固粘附在凹凸不平的潰瘍創面上，而且具有對外界物理或化學信號刺激響應功能，如ph、葡萄糖、活性氧（ros）、酶等作出反應。但考慮更換或清除黏附性水凝膠敷料時，可能對未愈合的傷口造成二次損傷。因此，一種既能有效改善糖尿病潰瘍創面修復，又能滿足可移除性/可溶解性，避免繼發性損傷造成創面修復受阻的新式水凝膠在世界范圍內是備受關注的。
5、透明質酸作為一種酸性粘多糖，廣泛存在于生物體中，具有促進創傷愈合、潤滑關節、抗氧化抗衰老等生理功能。不同分子量的透明質酸所具有的功能也不一樣，其中大分子量透明質酸一方面能保護細胞組織不受到細菌、紫外線的侵入，另一方面能形成細胞支架，有利于細胞組織快速瘢痕愈合。小分子量透明質酸容易被吸收，有促進血液循環、改善代謝、抗氧化的作用。但現有透明質酸的改性研究有可能會阻礙其原本的生物活性（luoz.,etal.adv.funct.mater.,2023,33,2306554），嚴重的可能會影響生物體傷口創面修復。因此將透明質酸未經化學改性地引入水凝膠敷料中具有重要意義。
技術實現思路
1、糖尿病人由于長期糖代謝異常，極易形成難以愈合的慢性炎癥創面，針對該臨床問題，本專利技術目的是提供一種含有乳香精油的ph葡萄糖雙響應慢性創面敷料制備方法，作為一種新型的ph/葡萄糖微環境雙響應乳香精油微膠囊雜化水凝膠多功能性敷料的制備方法，主要包括三方面：第一，可在ph/葡萄糖刺激下分解的雙響應醫用水凝膠；第二，提供了乳香精油的穩定方式，即乳香精油微膠囊的制備方法；第三，提供了含有乳香精油的ph/葡萄糖雙響應慢性創面敷料的制備方法和慢性創面應用。
2、本專利技術是采用如下技術方案實現的：
3、一種含有乳香精油的ph/葡萄糖雙響應慢性創面敷料制備方法，包括如下步驟：
4、（1）合成雙動態共價交聯網絡黏附性水凝膠：分別取一定量的高、低分子量的透明質酸混合后（ha，其中高分子量透明質酸hah簡稱“h”，低分子量透明質酸hal簡稱“h”）加pbs完全溶解得到ha溶液；取一定量的羧甲基殼聚糖（cmcs，簡稱“c”）加pbs完全溶解得到cmcs溶液；取一定量的4-甲醛基苯硼酸（4-fpba，簡稱“f”）加無水乙醇完全溶解得到4-fpba溶液。將ha溶液、4-fpba溶液、cmcs溶液依次按先后順序，用玻璃棒強力攪拌而成“cfhh”水凝膠，冷凍干燥后得到水凝膠凍干粉末。
5、（2）通過乳化凝聚法制備乳香精油微膠囊：在室溫下，將一定量的殼聚糖（cs）加入冰醋酸溶液中攪拌過夜得到殼聚糖溶液，9000rpm將混合物離心30分鐘，取上清液，獲得殼聚糖的冰醋酸溶液，將一定量的吐溫-80作為表面活性劑加入殼聚糖的冰醋酸溶液，并在一定溫度下攪拌2小時以獲得均勻的混合物溶液，即水相。將一定量乳香精油溶解在二氯甲烷中得到乳香精油的二氯甲烷溶液，即油相。在高速剪切機以13000rpm的均質條件下，將油相逐漸滴入水相中，獲得水包油乳液，然后將一定量的三聚磷酸鈉（tpp）溶液逐滴加入攪拌的乳液中攪拌一定時間，離心洗滌收集微膠囊顆粒，用去離子水洗滌數次，最后用超聲發生器在冰浴中進行超聲處理3～5分鐘，得到均勻的懸浮液，冷凍干燥得到乳香精油微膠囊凍干粉末。
6、（3）一鍋法攪拌復溶形成包覆有乳香精油微膠囊的ph/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料：按照一定比例取水凝膠凍干粉末和乳香精油微膠囊凍干粉末混合后，加入一定量的水或pbs中攪拌復溶即可得到乳香精油微膠囊雜化水凝膠敷料。
7、在本專利技術方法中，將乳香精油制成微膠囊的形式，同時以未經化學改性的透明質酸為原料，以4-甲醛基苯硼酸為交聯劑，制成ph/葡萄糖雙響應水凝膠敷料，再用水凝膠包覆具有乳香精油微膠囊制成雜化水凝膠，乳香精油在微膠囊和水凝膠雙重包裹下可以顯著提高穩定性，水凝膠在糖尿病微環境的刺激下逐步分解并緩慢將乳香精油釋放于糖尿病慢性創面，目前，乳香精油的上述應用創新并未公開，即本專利技術方法制備的敷料在糖尿病慢性皮膚潰瘍和炎癥性皮膚創面中的應用，及乳香精油在本專利技術方法制備的包覆有乳香精油微膠囊的ph/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料中的應用。
8、優選的，步驟（1）中，高、低分子量ha為未經過任何化學改性的原料，完整保留了ha的生物活性，其中高、低分子量ha分子量范圍分別為10萬～150萬和2000～5000本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種含有乳香精油的pH/葡萄糖雙響應慢性創面敷料的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，高、低分子量HA分子量范圍分別為10萬～150萬和2000～5000。
3.根據權利要求2所述的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，高、低分子量HA分子量范圍分別為80萬～150萬和3000。
4.根據權利要求3所述的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中CMCS溶液的濃度為5wt%；4-FPBA溶液的濃度為3wt%；HA溶液的濃度為8wt%，其中高低分子量HA濃度均為4wt%；混合時HA溶液、4-FPBA溶液、CMCS溶液的溶液體積比2:0.5:2。
5.根據權利要求1所述的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，CS溶液的濃度為0.1～1wt%；冰醋酸溶液濃度為0.5
6.根據權利要求5所述的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，CS溶液的濃度為1wt%；冰醋酸溶液濃度為1wt%；TPP溶液的濃度為0.4wt%；乳香精油的二氯甲烷溶液的濃度為0.1g/mL；CS與乳香精油的重量比為1:0.8；加入吐溫-80后攪拌溫度為45℃。
7.根據權利要求1所述的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，水凝膠凍干粉末和乳香精油微膠囊凍干粉末的質量比為1～10:1。
8.根據權利要求7所述的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，水凝膠凍干粉末和乳香精油微膠囊凍干粉末的質量比為1:1，即乳香精油和微膠囊各7wt%，所得敷料中固體質量分數為14wt%。
9.權利要求1-8任一項所述方法制備的敷料在糖尿病慢性皮膚潰瘍和炎癥性皮膚創面中的應用。
10.乳香精油在如權利要求1-8任一項所述方法制備的包覆有乳香精油微膠囊的pH/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種含有乳香精油的ph/葡萄糖雙響應慢性創面敷料的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的包覆有乳香精油微膠囊的ph/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，高、低分子量ha分子量范圍分別為10萬～150萬和2000～5000。
3.根據權利要求2所述的包覆有乳香精油微膠囊的ph/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，高、低分子量ha分子量范圍分別為80萬～150萬和3000。
4.根據權利要求3所述的包覆有乳香精油微膠囊的ph/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中cmcs溶液的濃度為5wt%；4-fpba溶液的濃度為3wt%；ha溶液的濃度為8wt%，其中高低分子量ha濃度均為4wt%；混合時ha溶液、4-fpba溶液、cmcs溶液的溶液體積比2:0.5:2。
5.根據權利要求1所述的包覆有乳香精油微膠囊的ph/葡萄糖雙響應雜化水凝膠敷料的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，cs溶液的濃度為0.1～1wt%；冰醋酸溶液濃度為0.5～5wt%；tpp溶液的濃度為0.1～1wt%；乳香精油的二氯甲烷溶液的濃度為0.01～0.5g/m...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王淵，張瑞平，蘇杰，潘孝鋒，張景婷，李宗禹，軒瑞晶，蔡紅艷，孫菁華，樊衛平，
申請(專利權)人：山西醫科大學，
類型：發明
國別省市：
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