【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于抗精神分裂藥物制備，具體涉及一種氨磺必利的制備方法。
技術介紹
1、精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙疾病，其特征包括思維、情感和行為的紊亂，患者常常表現出幻覺、妄想或社交功能降低等癥狀，嚴重影響其日常生活和社會交往，發病多見于青少年和年輕成人。精神分裂癥的病因復雜，涉及遺傳、環境和神經生物學等多種因素。關于抗精神分裂的治療藥物主要分為兩類：典型抗精神病藥（第一代藥物）和非典型抗精神病藥（第二代藥物）。典型抗精神病藥物如氯丙嗪、氟哌啶醇等，主要通過阻斷多巴胺受體發揮作用。雖然能夠有效緩解積極癥狀，但也常引發較嚴重的副作用，如錐體外系反應和遲發性運動障礙等。非典型抗精神病藥物如氨磺必利、奧氮平、喹硫平等，除了對多巴胺受體的拮抗作用外，還對5-羥色胺受體有一定的拮抗作用，能夠改善消極癥狀和認知功能，副作用相對較少。
2、氨磺必利又叫阿米舒必利，商品名為索里昂，化學名稱為4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，分子式為c17h27n3o4s。氨磺必利屬于苯酰胺類精神抑制藥，可以選擇性地與邊緣系統的da2、da3多巴胺受體結合，而不與血清素能受體或其他組胺、膽堿能受體、腎上腺素能受體結合。現有技術中記載的氨磺必利的合成方法主要包括以下幾種：（1）以4-氨基-2-甲氧基-5-巰基苯甲酸為原料，在堿性條件下與硫酸二乙酯發生乙基化反應得到4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸，經過氧乙酸氧化后得到4--氨基-2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸，最后在有機堿和氯甲酸乙酯的作用下
3、專利cn110577482a公開了一種氨磺必利的制備方法，該專利技術以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸與氯化亞砜為原料，經酰化反應得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯；然后在與n-乙基-2-氨甲基吡咯烷經酰胺化反應得到氨磺必利。但是由于2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸上的伯胺也容易與氯化亞砜反應從而消耗氯化亞砜增加副產物，導致最終氨磺必利的總收率較低。
4、專利cn112624951a公開了一種氨磺必利的制備方法，該專利技術在有機堿作為催化劑的條件下，4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯、n-乙基-2-氨甲基吡咯烷和溶劑在特定溫度條件下進行縮合反應得到氨磺必利。
5、專利cn113735755a公開了一種氨磺必利的制備方法，該專利技術以4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和n-乙基-2-氨甲基吡咯為原料，在特定溫度下進行酯交換反應，邊反應邊蒸餾出甲醇；當甲醇不再蒸餾出來時，停止反應，進行減壓蒸餾，得到氨磺必利。
6、新型非典型抗精神病藥氨磺必利用于治療陽性癥狀或陰性癥狀為主的急性或慢性精神分裂癥，具有良好的耐受性和臨床療效，與典型的抗精神分裂癥藥物相比有明顯優勢，已成為抗精神分裂癥的一線用藥。因此研發氨磺必利的新合成路線，不僅有助于拓展氨磺必利合成的新手段，也能降低企業使用具有專利保護的氨磺必利合成路線的成本。
技術實現思路
1、根據現有技術的不足，本專利技術以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸為原料，與9-芴甲氧羰酰氯（fmoc-cl）反應得到fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸，fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸與n-乙基-2-氨甲基吡咯在脫水縮合劑的催化下進行酰胺化縮合得到fmoc-氨磺必利，最后在室溫環境的堿性環境中對fmoc保護基進行脫保護得到氨磺必利。具體地，本專利技術的技術方案包括以下內容：
2、一種氨磺必利的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
3、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸、9-芴甲氧羰酰氯和堿性溶液混合形成反應液，所述反應液依次經-2℃~0℃反應50min~60min和25℃±1℃反應4h~6h，反應結束后萃取分離得到fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸；
4、n-乙基-2-氨甲基吡咯、有機混合溶劑、脫水縮合劑和所述fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合并在25℃±2℃中反應10h~15h得到fmoc-氨磺必利；
5、所述fmoc-氨磺必利和二乙胺混合并在25℃±2℃中脫保護1h~2h得到所述氨磺必利。
6、進一步地，所述氨磺必利的制備方法的合成路線如下：
7、
8、進一步地，所述堿性溶液包括質量濃度為10%的碳酸鈉溶液或質量濃度為10%的碳酸鉀溶液。
9、進一步地，所述2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸：9-芴甲氧羰酰氯：堿性溶液的質量比為1：1~1.25：5~10。
10、進一步地，所述有機混合溶劑由二甲基亞砜和二氯甲烷按照1：1的質量比混合組成。
11、進一步地，所述脫水縮合劑由n,n'-二異丙基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑按照1：1的質量比組成。
12、進一步地，所述n-乙基-2-氨甲基吡咯：有機混合溶劑：脫水縮合劑：所述fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸的質量比為0.4~0.5：10~15：0.8~1：1。
13、進一步地，所述fmoc-氨磺必利：二乙胺的質量比為1：10~15。
14、與現有技術相比，本專利技術的有益效果如下：
15、本專利技術創新地開發出以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸為原料，以9-芴甲氧羰酰氯（fmoc-cl）作為保護基，對其結構上的氨基進行保護得到fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸，接著利用脫水縮合劑活化fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸上的羧基，再與n-乙基-2-氨甲基吡咯上的氨基進行酰胺化縮合得到fmoc-氨磺必利，最后在堿性環境中對fmoc保護基進行脫保護得到氨磺必利。對2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸上氨基進行fmoc保護，能有效降低酰胺化反應時自身結構上的羧基與氨基的縮合酯化，進而降低副反應的發生。且f本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液包括質量濃度為10%的碳酸鈉溶液或質量濃度為10%的碳酸鉀溶液。
3.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸：9-芴甲氧羰酰氯：堿性溶液的質量比為1：1~1.25：5~10。
4.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述有機混合溶劑由二甲基亞砜和二氯甲烷按照1：1的質量比混合組成。
5.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述脫水縮合劑由N,N'-二異丙基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑按照1：1的質量比組成。
6.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述N-乙基-2-氨甲基吡咯：有機混合溶劑：脫水縮合劑：所述Fmoc-2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸的質量比為0.4~0.5：10~15：0.8~1：1。
7.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在
...【技術特征摘要】
1.一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液包括質量濃度為10%的碳酸鈉溶液或質量濃度為10%的碳酸鉀溶液。
3.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸：9-芴甲氧羰酰氯：堿性溶液的質量比為1：1~1.25：5~10。
4.根據權利要求1所述一種氨磺必利的制備方法，其特征在于，所述有機混合溶劑由二甲基亞砜和二氯甲烷按照1：1的質量比混合...
【專利技術屬性】
技術研發人員：付景龍，姚甲玉，張春雪，彭井輝，郭瑞泉，
申請(專利權)人：山東安弘制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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