【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物化學制備，尤其涉及一種甲氧氯普胺新雜質及其制備方法。
技術介紹
1、甲氧氯普胺，為適用于治療胃及食道問題的藥物，屬于多巴胺受體拮抗劑。本品主要用于治療惡心和嘔吐，并可協助胃排空障礙的患者排空胃部，并治療胃食道逆流及胃輕癱，也可以用于治療偏頭痛。
2、甲氧氯普胺為白色結晶性粉末，英文名稱為metoclopramide，中文化學名為n-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺，cas登記號：364-62-5，分子式為c14h22cln3o2，分子量是299.80。
3、本專利技術申請人采用的甲氧氯普胺原料藥合成路線如下：
4、
5、步驟1：異丙醇、乙酸、n，n二乙基乙二胺；
6、步驟2：naoh水溶液
7、精制：異丙醇。
8、在合成過程中發現int-2中有未知的雜質，本專利技術人檢索目前文獻及藥典中關于甲氧氯普胺中的所有雜質，發現均與該雜質信息不符。因此有必要調查清楚該雜質的產生來源，解析其結構，并制備雜質對照品以供甲氧氯普胺后續的質量研究及工藝改進工作。
9、通過對int-2物料的結晶母液濃縮富集，得到一個全新的雜質，如下式ⅰ所示：
10、
11、本領域已知，出于對人體給藥安全考慮，在一種有效的藥物成分(api)產品商業化之前，需要有國家和國際的管理建立毒理學上非特征性雜質的鑒定的極低下限。通常每種雜質的限量少于0.15％重量比。未鑒定的和/或非特征性雜質的限度明顯更低，
技術實現思路
1、本專利技術首次公開了甲氧氯普胺的一個新雜質及其制備方法，并提供了一種有效檢測該雜質的hplc方法。
2、首先通過液相色譜質譜聯用(lc-ms)確定甲氧氯普胺中新雜質的結構，且該雜質未收載在任何官方藥典及文獻報道中。所提供的甲氧氯普胺新雜質，即式i化合物(4-氨基-n-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺)，具有如下的化學結構：
3、
4、第二方面，本專利技術提供一種制備式i化合物的方法，為甲氧氯普胺的質量控制提供合格的對照品，包括如下步驟：
5、
6、將甲氧氯普胺與n,n-二乙基乙二胺在有機溶劑中，在縛酸劑的作用下直接烷基化，得到式ⅰ化合物。
7、以上合成方法進一步的，
8、所述溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二氧六環，進一步優選為n,n-二甲基甲酰胺；
9、以上合成方法進一步的，
10、甲氧氯普胺與n,n-二乙基乙二胺的摩爾比為1:1～1：5，進一步優選摩爾比為1：4～1:1.6；
11、以上合成方法進一步的，
12、所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉，進一步優選為碳酸鉀；
13、以上合成方法進一步的，
14、反應時間不少于2h，優選的為2～5h；反應溫度為90～120℃；
15、以上合成步驟進一步的，
16、將甲氧氯普胺、n,n-二乙基乙二胺、溶劑及縛酸劑一鍋投料，加熱反應，hplc監控甲氧氯普胺反應完全；
17、反應完畢后將多余的縛酸劑直接過濾除去，濾液直接濃縮溶劑至干后，加入異丙醇重結晶，得到目標產物式i化合物。
18、本專利技術所用的技術方案操作簡便，反應條件溫和可控，并且產品的收率高，純度高。
19、本專利技術的第三個方面提供了一種甲氧氯普胺新雜質的檢測方法；
20、其色譜條件為：
21、用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×150mm；3.5μm)；
22、流動相a：5g/l醋酸銨溶液(用冰醋酸或氨水調節ph值至7.0)；
23、流動相b：乙腈；
24、檢測波長：275nm；
25、流速：0.9ml/min；
26、柱溫：37℃。
27、進一步的，所述梯度洗脫程序如下：
28、 時間(分鐘) 流動相a(％) 流動相b(％) 0 95 5 1.5 95 5 16.5 42.5 57.5 20 95 5 25 95 5
29、。
30、本專利技術首次公開了一種甲氧氯普胺新雜質(式i化合物)及其制備方法，制備得到的式i化合物新雜質hplc純度大于95％，并提供了一種可以控制該雜質的hplc方法，式i化合物可以為甲氧氯普胺的質量控制提供符合要求的雜質對照品，可用于甲氧氯普胺原料藥及其制劑的質量研究，從而使甲氧氯普胺原料藥及其制劑更好的控制有關物質質量標準。
31、具體實施案例
32、式i化合物(4-氨基-n-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺)的合成工藝為：
33、
34、實施案例1：式i化合物的制備
35、250ml三口瓶中依次加入n,n-二甲基甲酰胺(50ml)，無水碳酸鉀(10.4g，0.075mol)，攪拌數分鐘后加入n,n-二乙基乙二胺(11.6g，0.1mol)和甲氧氯普胺(15.0g，0.05mol)，升溫至100℃反應3h，hplc監控反應液中甲氧氯普胺反應完全，稍降溫至40～50℃后直接減壓抽濾除去碳酸鉀鹽，濾液80℃減壓濃縮至無明顯液體流出，殘留物中加入100ml異丙醇重結晶，得白色固體11.4g，收率：60.1％，hplc純度99.32％(hplc歸一化法)，esi-ms(m/z)：380.3029[m+h]+。
36、1h-nmr(δ-dmso，400mhz)δ：8.117～8.141(m，1h)，7.744(s，1h)，6.496(s，1h)，5.92本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.首次公開了一種甲氧氯普胺新雜質，其結構式如下圖所示：
2.一種根據權利要求1所述的甲氧氯普胺新雜質的檢測方法，其色譜條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×150mm；3.5μm)；流動相A為5g/L醋酸銨溶液(用冰醋酸或氨水調節pH值至7.0)，流動相B為乙腈，按下表進行梯度洗脫；檢測波長為275nm；流速為每分鐘0.9ml；柱溫為37℃。
3.根據權利要求2所述的甲氧氯普胺新雜質的檢測方法，其特征在于，所述梯度洗脫的程序如下：
【技術特征摘要】
1.首次公開了一種甲氧氯普胺新雜質，其結構式如下圖所示：
2.一種根據權利要求1所述的甲氧氯普胺新雜質的檢測方法，其色譜條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×150mm；3.5μm)；流動相a為5g/l醋酸銨溶液(...
【專利技術屬性】
技術研發人員：詹書勝，趙宏，趙蕾，王良翮，董慧兵，魯榮亮，
申請(專利權)人：華仁醫學研究安徽有限公司，
類型：發明
國別省市：
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