【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物中間體制備領域，具體涉及一種2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的制備方法。
技術介紹
1、在有機化合物領域，嗎啉基作為芳香基的取代基，通常會單獨，或與芳香基一起作為功能性化合物的可選擇的取代基。如us20020165218a1公開了dna-pk抑制劑，其中化合物47為2-羥基-5-嗎啉-4-基苯甲酸甲酯，其需要先制備2-(叔丁基二甲基硅烷基-，氧基)-5-嗎啉-4-基苯甲酸甲酯，然后將其脫除叔丁基硅氧烷，操作復雜，原子利用率低，成本較高。wo2014165816a1公開了谷氨酸脫氫酶激活劑，化合物91為3-氯-4-{[2-羥基-5-(嗎啉-4-，基)苯]酰胺基}苯甲酸甲酯，其需要在2-羥基-5-胺基-苯甲酸甲酯上，利用二氯代乙醚進行嗎啉關環，操作復雜，成本高昂。
2、本領域需要開發一種能夠在化合物中引入嗎啉基的制備方法，降低相應化合物的合成成本。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術的目的之一是提供一種2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的制備方法，包括如下步驟：
2、(1)以2-溴-5-碘苯甲酸甲酯和嗎啉為原料，將原料加入有機溶劑中，然后向體系加入18-冠醚-6、碘化亞銅和強堿弱酸鹽，混合后得到反應液；
3、(2)將反應液升溫至120～140℃(例如123℃、127℃、132℃、138℃等)，反應9～12h(例如9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h等)，得到含有2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的溶液；
4、(
5、本申請提供的2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的制備方法，操作簡單，收率高。本申請以18-冠醚-6作為配體，與金屬離子(亞銅離子和鉀離子)絡合，能夠與2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的碘生成有機金屬中間體，并促進其與嗎啉的氮原子反應，使嗎啉取代2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的碘原子，生成2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯。18-冠醚-6能夠提高了反應速率和產率，同時18-冠醚-6的特殊結構，提高了中間體的穩定性，降低了副反應的發生，提高了產率。
6、優選地，所述有機溶劑包括n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、甲苯、二甲苯中的任意一種或至少兩種的組合，優選n-甲基吡咯烷酮。
7、n-甲基吡咯烷酮相較于其他的有機溶劑，得到的2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的產率更高。
8、優選地，所述強堿弱酸鹽包括碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉中的任意一種或至少兩種的組合，優選磷酸鉀。
9、優選地，所述嗎啉的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的1.1～1.3倍，例如1.13倍、1.17倍、1.20倍、1.23倍、1.25倍、1.28倍等。
10、優選地，所述強堿弱酸鹽的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的1.2～1.5倍，例如1.23倍、1.25倍、1.28倍、1.34倍、1.37倍、1.42倍、1.48倍等。
11、優選地，所述碘化亞銅的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的3～10％，例如3.2％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9.4％、9.8％等。
12、優選地，所述18-冠醚-6的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的3～10％，例如3.2％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9.4％、9.8％等。
13、優選地，所述18-冠醚-6與碘化亞銅的摩爾比為1:0.95～1.05，例如1:0.98、1:1、1:1.03等。
14、優選地，所述18-冠醚-6的含水量≤1％，例如0.5％、0.2％、0.05％、0.02％等。
15、優選地，所述后處理包括將所述“含有2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的溶液”濃縮后加入二氯甲烷，向其中拌入硅膠顆粒，蒸發干燥后，將硅膠顆粒填充至玻璃柱中，使用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑對硅膠顆粒進行洗脫，洗脫液濃縮得到2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯。
16、優選地，所述乙酸乙酯和正庚烷的混合的混合比例為1:4～1:5，例如1:4.1、1:4.3、1:4.6、1:4.8等。
17、相較于現有技術，本申請具有如下有益效果：
18、(1)本申請提供的2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的制備方法簡單，副反應少，產率高。
19、(2)本申請提供的2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯能夠作為嗎啉基的引入底物，溴容易發生取代、水解等常規反應，為引入嗎啉基或嗎啉基取代的芳香基提供可能性。
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1.一種2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、甲苯、二甲苯中的任意一種或至少兩種的組合，優選N-甲基吡咯烷酮。
3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述強堿弱酸鹽包括碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉中的任意一種或至少兩種的組合，優選磷酸鉀。
4.如權利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述嗎啉的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的1.1～1.3倍。
5.如權利要求1～4之一所述的制備方法，其特征在于，所述強堿弱酸鹽的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的1.2～1.5倍。
6.如權利要求1～5之一所述的制備方法，其特征在于，所述碘化亞銅的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的3～10％。
7.如權利要求1～6之一所述的制備方法，其特征在于，所述18-冠醚-6的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的3～10％。
8.如權利要求
9.如權利要求1～8之一所述的制備方法，其特征在于，所述后處理包括將所述“含有2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的溶液”濃縮后加入二氯甲烷，向其中拌入硅膠顆粒，蒸發干燥后，將硅膠顆粒填充至玻璃柱中，使用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑對硅膠顆粒進行洗脫，洗脫液濃縮得到2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯。
10.如權利要求1～9之一所述的制備方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和正庚烷的混合的混合比例為1:4～1:5。
...【技術特征摘要】
1.一種2-溴-5-嗎啉基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑包括n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、甲苯、二甲苯中的任意一種或至少兩種的組合，優選n-甲基吡咯烷酮。
3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述強堿弱酸鹽包括碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉中的任意一種或至少兩種的組合，優選磷酸鉀。
4.如權利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述嗎啉的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的1.1～1.3倍。
5.如權利要求1～4之一所述的制備方法，其特征在于，所述強堿弱酸鹽的摩爾添加量為2-溴-5-碘苯甲酸甲酯的摩爾量的1.2～1.5倍。
6.如權利要求1～5之一所述的制備方法，其特征在于，所述碘化...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王夢雨，張浩，張傲宇，
申請(專利權)人：阜陽欣奕華制藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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