【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學合成領域，具體涉及到一種n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的制備方法。
技術介紹
1、近年來通過各種官能團修飾氮雜環丁烷類化合物已經成功制備大量化合物以及醫藥中間體，其中許多化合物具有良好的藥物活性。如1-二苯甲基-3-氨基氮雜環丁烷和1-二苯甲基-3-羥基-3-氨甲基氮雜環丁烷近年來已應用在一些抗菌性、抗抑郁類藥物合成中。1-叔丁氧羰基-3-胺基環丁胺也是其中重要的藥物中間體應用于irak-4類抑制劑的合成。
2、專利cn?109503450?a公開了一種3-氨基氮雜環丁烷的合成方法如下：
3、
4、試劑和條件：(a)mscl，tea，乙睛；(b)甲醇，氨氣，2.5h；(c)pd/c，甲醇，水，1.0mpa。
5、該方法公開了用1-苯甲基-3-吖啶丁醇鹽酸鹽與甲磺酰氯在乙腈中磺化反應取代羥基得到中間體i，然后氨解，進而讓氨基取代磺?；玫街虚g體ii；在步驟(b)中，反應時間長，且叔丁氧羰基取代比芐基取代在長時間下更容易在反應中產生副產物，收率變低，產物純度較低。
6、目前n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的合成方法由疊氮法和mitsunobu反應。疊氮法采用n-boc-3-羥基氮雜環丁烷與甲基磺酰氯合成磺酸酯，疊氮化鈉取代磺酸酯基，氫化還原得到n-boc-3-氨基氮雜環丁烷，純度低，收率低，使用到甲基磺酰氯和疊氮化鈉都是劇毒品，危險性大，難以工業化生產；mitsunobu反應是采用n-boc-3-羥基氮雜環丁烷與三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酰亞胺反應
技術實現思路
1、專利技術目的：本專利技術的目的是克服上述現有技術存在的不足，提供一種n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的制備方法。為實現上述目的，本專利技術提供的技術方案如下：
2、一種n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的制備方法，包括以下步驟：
3、步驟1：n-boc-3-羥基氮雜環丁烷在堿的作用下與對甲苯磺酰氯反應得到中間體a1；
4、步驟2：在配料釜中配制a1和溶劑的混合液a；
5、步驟3：控制微通道反應器的預熱溫度范圍為70～80℃，調節混合液a和氨水的流速，分別用計量泵泵入微通道反應器中形成反應液，反應溫度為130～160℃，優選為140～150℃，反應壓力為1～3mpa，優選為2～3mpa；
6、步驟4：反應物料餾出微通道反應器后，后處理得到n-boc-3-氨基氮雜環丁烷。
7、步驟1中，所述堿為三乙胺或氫氧化鈉；步驟2中，所述的溶劑為異丙醇、乙醇、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺，優先為異丙醇。
8、步驟2中，所述a1與溶劑的質量比為1：3～10，優選為1：3～8。
9、步驟3中，所述反應液中a1和氨水摩爾比為1：2～5，優選為1：3～4。
10、步驟3中，所述混合液a的流速為20～30ml/min，所述氨水的流速為2～6ml/min。
11、步驟3中，反應時間為60～300s，優選為150～300s。
12、步驟4中，所述后處理的方法為：濃縮反應液，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥，濃縮，蒸餾收集70～90℃，0.1～1mmhg餾分得到n-boc-3-氨基氮雜環丁烷。
13、步驟3中，所述計量泵為蠕動泵、隔膜泵或柱塞泵。
14、所述微通道反應器的材質為碳化硅、ptfe、哈氏合金、蒙乃爾合金或鈦。
15、其特征在于：所述微通道反應器的內徑為0.5～5mm。
16、有益效果：本專利技術以n-boc-3-羥基氮雜環丁烷在堿的作用下與對甲苯磺酰氯反應得到中間體a1，與溶劑混合得到混合液a，調節混合液a和氨水的流速，分別泵入微通道反應器中后處理得到n-boc-3-氨基氮雜環丁烷，該反應需要的溫度較高，而氨水在高溫下大量揮發，導致無法在常壓高溫下實現反應，而高壓釜中長時間高溫使原料和產物容易變質，導致其收率和純度較低。由于微通道反應器的背壓功能以及通道內徑達到毫米級，增大物料之間接觸的比表面積，同時具有良好的傳熱效果，縮短了反應時間，避免了釜式反應時間較長造成副產物的生成，實現了n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的高效制備；通過微通道反應器研究合成n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的各項影響因素，找到了最優參數范圍，提高了n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的收率，同時高效控溫，產物純度高達98％。
17、說明書中涉及到的反應試劑的縮寫如下所示：
18、dmf：n，n-二甲基甲酰胺；
19、dmac：n，n-二甲基乙酰胺；
20、tscl：對甲苯磺酰氯；
21、tea：三乙胺。
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1.一種N-Boc-3-氨基氮雜環丁烷的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述堿為三乙胺或氫氧化鈉；步驟2中，所述的溶劑為異丙醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟2中，所述A1與溶劑的質量比為1：3～10。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，所述反應液中A1和氨水摩爾比為1：2～5。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，所述混合液A的流速為20～30ml/min，所述氨水的流速為2～6ml/min。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，反應時間為60～300s。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟4中，所述后處理的方法為：濃縮反應液，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥，濃縮，蒸餾收集70～90℃，0.1～1mmHg餾分得到N-Boc-3-氨基氮雜環丁烷。
8.根據權
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述微通道反應器的材質為碳化硅、PTFE、哈氏合金、蒙乃爾合金或鈦。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述微通道反應器的內徑為0.5～5mm。
...【技術特征摘要】
1.一種n-boc-3-氨基氮雜環丁烷的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述堿為三乙胺或氫氧化鈉；步驟2中，所述的溶劑為異丙醇、乙醇、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟2中，所述a1與溶劑的質量比為1：3～10。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，所述反應液中a1和氨水摩爾比為1：2～5。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，所述混合液a的流速為20～30ml/min，所述氨水的流速為2～6ml/min。
6.根據...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳國慶，徐本全，宋延春，劉強，朱明華，陳全國，
申請(專利權)人：宿遷晨陽醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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