【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物及其合成方法。
技術(shù)介紹
1、雙環(huán)海因類衍生物廣泛存在于藥物分子以及生物活性天然產(chǎn)物中，由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，使其具有不同的生理和藥物活性，如抗菌性、抗癌活性，同時(shí)也可以作為膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑、5-ht1a受體配體、突觸前5-ht1a激動(dòng)劑等。因此，含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法吸引了化學(xué)家們的濃厚興趣。
2、
3、目前報(bào)道的含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法大多從分子內(nèi)環(huán)化1,2-重排反應(yīng)出發(fā)，通過(guò)金屬活化炔基、親核環(huán)化等步驟。例如：
4、(1)利用銅(i)催化模式實(shí)現(xiàn)22-炔丙醇類化合物的環(huán)化重排反應(yīng)構(gòu)建含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物(yan,b.；zhou,y.；zhang,h.；chen?j.；liu,y.j.org.chem.2007,72,7783)，反應(yīng)式如下：
5、
6、(2)利用鉑(ii)催化模式實(shí)現(xiàn)吡啶2-炔丙醇類化合物的環(huán)化重排反應(yīng)構(gòu)建含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物(smith,c.r.；bunelle,e.m.；rhodes,a.j.；sarpong,r.org.lett.2007,9,1169)，反應(yīng)式如下：
7、
8、(3)利用質(zhì)子型溶劑實(shí)現(xiàn)喹啉2-炔丙醇類化合物的環(huán)化重排反應(yīng)構(gòu)建含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物(heller,s.t.；kiho,t.；narayan,a.r.；sarpong,r.angew.chem.int.ed.2013,52,1112
9、
10、(4)利用2-取代吡啶化合物與二芳基環(huán)丙烯酮的環(huán)化重排反應(yīng)構(gòu)建含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物(liu,x.；shi,x.；zhou,j.；huang,c.；lin,y.；zhang,c.；cao,h.chem.commun.2023,59,4051)，反應(yīng)式如下：
11、
12、由此可見，目前含氮雜季碳吲雙環(huán)海因類衍生物的分子間環(huán)化重排反應(yīng)的合成方法十分有限，且基本集中在含炔基取代基的吡啶或喹啉的分子內(nèi)環(huán)化重排方法的合成。另外，上述方法往往存在著底物范圍狹窄、合成路線繁瑣、金屬浪費(fèi)等問(wèn)題。通過(guò)分子間環(huán)化去芳構(gòu)化/1,2-重排反應(yīng)是構(gòu)建含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的最直接手段之一，并且能夠極大拓寬底物范圍，具有較高的研究?jī)r(jià)值，然而該類合成方法卻報(bào)道較少，從而導(dǎo)致相關(guān)化合物的化學(xué)性質(zhì)、生物活性研究存在較大空白，是制約含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物藥物創(chuàng)制的瓶頸問(wèn)題之一。因此，發(fā)展高效且具有普適性的含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的分子間環(huán)化重排合成方法具有十分重要的應(yīng)用價(jià)值和研究意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物及其合成方法，該方法操作簡(jiǎn)便、成本低廉、反應(yīng)條件溫和、無(wú)副產(chǎn)物生成、底物適用范圍廣，適宜工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)，為雙環(huán)海因類藥物分子的開發(fā)提供技術(shù)支持和物質(zhì)基礎(chǔ)。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案是：一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式3所示：
3、
4、式3中，r1選自氧原子、硫原子中的一種；r2選自乙基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基中的一種；r3選自三氟甲基、酯基、酰胺基、苯基中的一種；r4選自芳基、烷基、炔基、氫中的一種。
5、為實(shí)現(xiàn)專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)還提供上述含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，具體步驟為：以式1化合物異氰酸酯類衍生物和式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物作為反應(yīng)原料加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)鈼l件下以及催化劑作用下加熱攪拌反應(yīng)，tlc跟蹤反應(yīng)至完全，純化即制得；
6、其中，所述式1化合物異氰酸酯類衍生物的結(jié)構(gòu)式為式1中，r1選自氧原子、硫原子中的一種，r2選自乙基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基中的一種；所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物的結(jié)構(gòu)式為式2中，r3選自三氟甲基、酯基、酰胺基、苯基中的一種；r4選自芳基、烷基、炔基、氫中的一種。
7、優(yōu)選的，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物、式1化合物異氰酸酯類衍生物、催化劑之間的摩爾比為1：(1.5-2)：(0.1-0.5)。
8、優(yōu)選的，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物、式1化合物異氰酸酯類衍生物、催化劑之間的摩爾比為1：1.5：0.1。
9、優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為100-120℃，反應(yīng)時(shí)間為12-72h。
10、優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時(shí)間為36h。
11、優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑選自甲苯、氯苯、氟苯、四氫呋喃中的一種；所述有機(jī)溶劑的體積與式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物的摩爾量的比例為1ml：0.1mmol。
12、優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯。
13、優(yōu)選的，催化劑選自三氟甲磺酸、三苯基膦、二苯基乙基膦中的一種。
14、優(yōu)選的，所述催化劑為三苯基膦。
15、本專利技術(shù)涉及的合成反應(yīng)路線如下所示：
16、
17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有如下有益效果：
18、(1)本專利技術(shù)通過(guò)三苯基膦的催化，異氰酸酯類衍生物1與2,3-二羰基酮酸酯類衍生物2參與的環(huán)化去芳構(gòu)化/1,2-遷移反應(yīng)，直接構(gòu)建含氮雜季碳雙環(huán)海因類分子骨架，同時(shí)酯基、酰基作為優(yōu)良的官能團(tuán)可以實(shí)現(xiàn)多種轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)了雙分子間環(huán)化重排反應(yīng)構(gòu)建此類化合物；
19、(2)本專利技術(shù)回避了金屬催化劑的使用，采用有機(jī)催化模式，反應(yīng)過(guò)程不會(huì)造成重金屬殘留，并且降低了合成成本；
20、(3)本專利技術(shù)通過(guò)環(huán)化去芳構(gòu)化/1,2-重排反應(yīng)一鍋高效合成了含氮雜季碳中心的雙環(huán)海因類分子，該方法操作簡(jiǎn)便、成本低廉、反應(yīng)條件溫和、無(wú)副產(chǎn)物生成、底物適用范圍廣，適宜工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)，為雙環(huán)海因類藥物分子的開發(fā)提供技術(shù)支持和物質(zhì)基礎(chǔ)，具有較好的應(yīng)用前景。
本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式3所示：
2.一種權(quán)利要求1所述的含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，具體步驟為：以式1化合物異氰酸酯類衍生物和式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物作為反應(yīng)原料加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)鈼l件下以及催化劑作用下加熱攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，純化即制得；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物、式1化合物異氰酸酯類衍生物、催化劑之間的摩爾比為1：(1.5-2)：(0.1-0.5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物、式1化合物異氰酸酯類衍生物、催化劑之間的摩爾比為1：1.5：0.1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為100-120℃，反應(yīng)時(shí)間為12-72h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自甲苯、氯苯、氟苯、四氫呋喃中的一種；所述有機(jī)溶劑的體積與式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物的摩爾量的比例為1mL：0.1mmol。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶劑為甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，催化劑選自三氟甲磺酸、三苯基膦、二苯基乙基膦中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化劑為三苯基膦。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式3所示：
2.一種權(quán)利要求1所述的含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，具體步驟為：以式1化合物異氰酸酯類衍生物和式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物作為反應(yīng)原料加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)鈼l件下以及催化劑作用下加熱攪拌反應(yīng)，tlc跟蹤反應(yīng)至完全，純化即制得；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物、式1化合物異氰酸酯類衍生物、催化劑之間的摩爾比為1：(1.5-2)：(0.1-0.5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海因類衍生物的合成方法，其特征在于，所述式2化合物2,3-二羰基酮酸酯類衍生物、式1化合物異氰酸酯類衍生物、催化劑之間的摩爾比為1：1.5：0.1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種含氮雜季碳雙環(huán)海...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：吳華，李幸子，李方洲，王子祺，何玉萍，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海交通大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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