【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種beclin1-atg14l?interaction抑制劑制備方法，屬于藥物和化學(xué)。
技術(shù)介紹
1、vps34參與兩個不同的復(fù)合體形成：自噬起始復(fù)合體i(vps15-vps34-atg14l-beclin?1)和內(nèi)體轉(zhuǎn)運復(fù)合體ii(vps15-vps34-uvrag-beclin?1)。atg14l通過一個線圈結(jié)構(gòu)域(ccd)與beclin?1相互作用。beclin1-atg14l?interaction抑制劑的結(jié)構(gòu)式如下：
2、
3、該化合物可以破壞自噬起始復(fù)合物i的形成從而一定程度上抑制自噬，并且不會破壞beclin?1-uvrag的相互作用，具有一定的選擇性。基于beclin-1的自噬和非自噬功能，靶向beclin-1調(diào)節(jié)策略在癌癥治療中具有良好的發(fā)展前景。
4、現(xiàn)有技術(shù)中并無該化合物的制備方法報道，因此目前急需一種經(jīng)濟(jì)快捷、操作簡便、后處理簡單、收率高、純度高的該化合物的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了解決上述報道中存在的技術(shù)問題，本專利技術(shù)提供了一種合成beclin1-atg14linteraction抑制劑的方法。
2、為克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，實現(xiàn)商業(yè)化放大生產(chǎn)要求，本專利技術(shù)采用以下優(yōu)選技術(shù)方案：
3、本專利技術(shù)第一方面提供一種式e化合物的制備方法，反應(yīng)式如下所示：
4、
5、包括如下步驟：
6、步驟(1)：將化合物a溶于有機(jī)溶劑中，加入酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，
7、步驟(2)：將化合物b與化合物c在有機(jī)溶劑和堿存在下反應(yīng)得到化合物d；
8、步驟(3)：將化合物d在酸和有機(jī)溶劑存在下脫保護(hù)得到化合物e。
9、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的酸選自乙酸，甲酸，鹽酸等中的一種或多種，優(yōu)選乙酸；
10、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(1)化合物a與酸的摩爾比為1:(0.1～1)，優(yōu)選為1:(0.3～0.5)；
11、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯，乙酸異丙酯，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙腈，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺；
12、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的有機(jī)溶劑的體積用量ml為化合物a質(zhì)量用量g的2～15倍，優(yōu)選為6～13倍；
13、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為100～145℃，優(yōu)選125～140℃；
14、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)時間為9～32h，優(yōu)選15～20h；
15、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)，包含如下步驟：將化合物a，在有機(jī)溶劑中，可選擇性地反應(yīng)一段時間后，再加入酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)。
16、優(yōu)選地，可選擇性地反應(yīng)一段時間選自不少于3小時，進(jìn)一步不少于6小時，不少于9小時，不少于12小時，不少于15小時，例如6～20小時，8～18小時，又如8小時，9小時，10小時，11小時，12小時，13小時，14小時，15小時，16小時，17小時或者18小時。
17、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)，優(yōu)選地，再加入酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)時間不少于1小時，進(jìn)一步不少于3小時，進(jìn)一步不少于6小時，不少于9小時，例如3～12小時，又如3小時，4小時，5小時，6小時，7小時，8小時，9小時，10小時，11小時或者12小時。
18、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，本專利技術(shù)人分別使用單一的有機(jī)溶劑或者酸回流，其中單一有機(jī)溶劑回流無目標(biāo)產(chǎn)物生成，證實無法完成關(guān)環(huán)，而在以單一酸做溶劑回流時也可合成目標(biāo)化合物，但反應(yīng)收率不穩(wěn)定，所以選用有機(jī)溶劑與酸混合的條件，在本專利技術(shù)的條件收率較穩(wěn)定且不需后處理直接上柱純化即可。
19、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(2)的堿選自三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶等有機(jī)堿中的一種或多種；碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸銫，磷酸鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀無機(jī)堿中的一種或多種，優(yōu)選碳酸鉀；
20、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(2)化合物b與堿的摩爾比為1:(1～5)，優(yōu)選為1:(1.5～2.5)；
21、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(2)化合物b與化合物c的摩爾比為1:(1～2)，優(yōu)選為1:(1.1～1.3)；
22、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(2)的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯，乙酸異丙酯，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙腈，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺；
23、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(2)的有機(jī)溶劑的體積用量ml為化合物c質(zhì)量用量g的2～15倍，優(yōu)選為6～12倍；
24、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(2)的反應(yīng)溫度為30～90℃，優(yōu)選為55～65℃；
25、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(2)的反應(yīng)時間為10～24h，優(yōu)選為15～20h。
26、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)脫保護(hù)反應(yīng)包括：將化合物d溶于有機(jī)溶劑中，加入酸和催化劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物e；
27、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)脫保護(hù)反應(yīng)，酸選自三氟甲酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸，鹽酸，硫酸中的一種或多種，優(yōu)選三氟乙酸；
28、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)化合物d與酸的摩爾比為1:(5～12)，優(yōu)選為1:(8～11)；
29、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)脫保護(hù)反應(yīng)，催化劑選自苯甲醚；
30、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)化合物d與催化劑的摩爾比為1:(0.1～0.6)，優(yōu)選為1:(0.2～0.4)；
31、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)的有機(jī)溶劑選自甲苯，甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氧六環(huán)，乙腈中的一種或幾種，優(yōu)選二氯甲烷；
32、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)的有機(jī)溶劑的體積用量ml為化合物d質(zhì)量用量g的2～15倍，優(yōu)選為6～10倍；
33、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)的反應(yīng)溫度為20～60℃，優(yōu)選35～45℃
34、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，包括但是不限于，所述步驟(3)的反應(yīng)時間為5～15h，優(yōu)選為6～10h。
35、作為本專利技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，本專利技術(shù)第一本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.一種化合物E的制備方法，其特征在于，反應(yīng)式如下所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的酸選自乙酸，甲酸，鹽酸等中的一種或多種，優(yōu)選乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯，乙酸異丙酯，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺；
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)，包含如下步驟：將化合物A，在有機(jī)溶劑中，可選擇性地反應(yīng)一段時間后，再加入酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)的堿選自三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶等有機(jī)堿中的一種或多種；碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸銫，磷酸鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀無機(jī)堿中的一種或多種，優(yōu)選碳酸鉀；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)脫保護(hù)反應(yīng)包括：將化合物D溶于有機(jī)溶劑中，加入酸和催化
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物C的制備方法如下：
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)的堿選自三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶等有機(jī)堿中的一種或多種；碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸銫，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀無機(jī)堿中的一種或多種，優(yōu)選吡啶；
9.一種化合物C和化合物D，結(jié)構(gòu)如下：
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種化合物e的制備方法，其特征在于，反應(yīng)式如下所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的酸選自乙酸，甲酸，鹽酸等中的一種或多種，優(yōu)選乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯，乙酸異丙酯，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙腈，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺；
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)關(guān)環(huán)反應(yīng)，包含如下步驟：將化合物a，在有機(jī)溶劑中，可選擇性地反應(yīng)一段時間后，再加入酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)的堿選自三...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬志輝，王偉，陳錦春，王鋒，高強(qiáng)，鄭保富，
申請(專利權(quán))人：煙臺皓元生物醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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