【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，尤其涉及一種芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法。
技術(shù)介紹
1、芬布芬（fenbufen，式?i）化學(xué)名為?3-(4-聯(lián)苯基羰基)丙酸，是一種白色或類白色的針狀結(jié)晶，屬于長效非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。其作用機(jī)制是抑制前列腺素的合成。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和痛風(fēng)等癥狀。
2、芬布芬雜質(zhì)?i（式?ii），化學(xué)名為?4-(聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸乙酯，是芬布芬制備過程中難以避免的酯化雜質(zhì)。根據(jù)《中國藥典》，該雜質(zhì)的限量不得超過0.5%。對這一雜質(zhì)的制備和研究對于芬布芬原料藥及其制劑的工藝研究和質(zhì)量控制具有重要意義。
3、芬布芬和芬布芬雜質(zhì)i的結(jié)構(gòu)式如下：
4、
5、中國專利cn110330427a中提供了一種芬布芬甲酯以及芬布芬原料藥的合成路線。該方案是通過在惰性氣氛下，以n-(八氨基喹啉)丁-3-烯酰胺和4-溴聯(lián)苯為起始原料，以無水2,3-丁二醇為溶劑，利用氯化烯丙基鈀(ii)二聚體等作催化劑，經(jīng)過混勻后在125～135℃油浴中劇烈攪拌反應(yīng)12h，得到帶有導(dǎo)向基團(tuán)的化合物a。經(jīng)純化后，將化合物a加入到含有氫氧化鈉的乙醇溶劑中加熱回流12h，得到聯(lián)苯丁酸。再將聯(lián)苯丁酸、對甲苯磺酸和甲醇混合回流6h，得到聯(lián)苯丁酸甲酯。再將聯(lián)苯丁酸甲酯和過氧單磺酸鉀加入到硝基甲烷中，同時加入溴化鉀，在50℃下反應(yīng)24h。將反應(yīng)產(chǎn)物通過減壓蒸餾（減壓蒸餾的壓力為100?mbar、溫度為80℃以上）除去溶劑，再通過硅膠柱純化得到芬布芬甲酯產(chǎn)物。該路線合成步驟較長，操作復(fù)
6、芬布芬的主流合成工藝是以三氯化鋁作為催化劑，利用聯(lián)苯與丁二酸酐進(jìn)行f-c酰基化反應(yīng)制備后，通過精制得到芬布芬原料藥。在此反應(yīng)過程中，不可避免地會產(chǎn)生雜質(zhì)i。當(dāng)前，雜質(zhì)i的獲取方案主要是對芬布芬制備過程中的微量副產(chǎn)物進(jìn)行純化分離，這種方法耗時且效率低下。目前尚未檢索到有效的雜質(zhì)i制備方案。由此可見，迫切需要設(shè)計一種高效、經(jīng)濟(jì)且專一的合成芬布芬雜質(zhì)i的方法，以滿足芬布芬雜質(zhì)工藝研究的需求。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法，旨在解決上述
技術(shù)介紹
中存在的問題，提出一種更為快捷、低成本且高效的合成方案來制備芬布芬雜質(zhì)i，以滿足芬布芬雜質(zhì)對照品的高標(biāo)準(zhǔn)要求。
2、本專利技術(shù)的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
3、一種芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法，包括如下步驟：將芬布芬、醇類物質(zhì)和鹽酸混合，攪拌并升溫進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，降溫并繼續(xù)攪拌以析晶，隨后經(jīng)抽濾得到濾餅，濾餅直接干燥或純化處理后再干燥，即得到芬布芬原料藥雜質(zhì)i。
4、優(yōu)選的，醇類物質(zhì)為無水乙醇或95%的乙醇。
5、優(yōu)選的，芬布芬和醇類物質(zhì)的質(zhì)量比為1：10~30，更優(yōu)選的為1：15。
6、優(yōu)選的，鹽酸與芬布芬的質(zhì)量比為1：1~3，更優(yōu)選的為1：2.5。
7、優(yōu)選的，鹽酸的濃度為21~37%，更優(yōu)選的為37%。
8、優(yōu)選的，反應(yīng)的溫度為50~80℃，更優(yōu)選的為80℃。
9、優(yōu)選的，反應(yīng)的時間為4~8h，更優(yōu)選的為5h。
10、優(yōu)選的，降溫為降溫至0~20℃并繼續(xù)攪拌以析出晶體，更優(yōu)選的為降溫至0℃。
11、優(yōu)選的，濾餅直接干燥的方式為減壓干燥。
12、優(yōu)選的，純化處理的方式為：采用硅膠柱層析純化，硅膠柱為正相硅膠柱，流動相為乙酸乙酯/石油醚=1/3（v/v），流速為30ml/min。
13、本專利技術(shù)涉及的化學(xué)反應(yīng)式如下：
14、
15、本專利技術(shù)所涉及的反應(yīng)機(jī)理為：芬布芬原料藥作為反應(yīng)原料，乙醇既作為原料又作為反應(yīng)溶劑，鹽酸作為催化劑。在酸性條件下，羧酸類物質(zhì)與醇類物質(zhì)進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到酯化產(chǎn)物。
16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果包括：
17、（1）本專利技術(shù)方法具有原料易得、操作簡單、制備周期短、產(chǎn)率高、制備得到的芬布芬雜質(zhì)i純度高等特點，符合雜質(zhì)對照品要求，可作為芬布芬雜質(zhì)i標(biāo)準(zhǔn)品，適用于芬布芬雜質(zhì)的定性、定量研究和檢測，對芬布芬原料藥及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控制具有重大意義。
18、（2）本專利技術(shù)采用上述技術(shù)方案提供了一種芬布芬雜質(zhì)i的制備方法。通過上述技術(shù)方案制備得到的芬布芬雜質(zhì)i，粗品純度高達(dá)96%，經(jīng)過常規(guī)柱層析純化后，純度可達(dá)99.9%，滿足了雜質(zhì)對照品的要求。該方案彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的不足，設(shè)計合理，操作簡便。
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1.一種芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將芬布芬、醇類物質(zhì)和鹽酸混合，攪拌并升溫進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，降溫并繼續(xù)攪拌以析晶，隨后經(jīng)抽濾得到濾餅，濾餅直接干燥或純化處理后再干燥，即得到所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述醇類物質(zhì)為無水乙醇或95%的乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述芬布芬和醇類物質(zhì)的質(zhì)量比為1：10~30；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述芬布芬和醇類物質(zhì)的質(zhì)量比為1：15；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述鹽酸的濃度為21~37%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為50~80℃；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為80℃；
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述降溫為
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述濾餅直接干燥的方式為減壓干燥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于，所述純化處理的方式為：采用硅膠柱層析純化，硅膠柱為正相硅膠柱，流動相為體積比為1/3的乙酸乙酯和石油醚，流速為30mL/min。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將芬布芬、醇類物質(zhì)和鹽酸混合，攪拌并升溫進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，降溫并繼續(xù)攪拌以析晶，隨后經(jīng)抽濾得到濾餅，濾餅直接干燥或純化處理后再干燥，即得到所述芬布芬原料藥雜質(zhì)i。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法，其特征在于，所述醇類物質(zhì)為無水乙醇或95%的乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法，其特征在于，所述芬布芬和醇類物質(zhì)的質(zhì)量比為1：10~30；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法，其特征在于，所述芬布芬和醇類物質(zhì)的質(zhì)量比為1：15；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述芬布芬原料藥雜質(zhì)i的制備方法，其特征在于，所述鹽酸的...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊鑫爽，王文奇，李鳳，
申請(專利權(quán))人：華中藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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