【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及制備氟代嘧啶酯衍生物的方法。
技術(shù)介紹
1、ecq解旋酶是3'至5'dna解旋dna依賴性atp酶。recq解旋酶包括blm、werner(wrn)和recql4，當(dāng)它們的表達改變或丟失時，會導(dǎo)致重疊的人類綜合征。另外多個研究小組獨立地將wrn確定為表達高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的癌癥(msi-h癌癥)的潛在合成致死靶點。
2、wo2024010782公開了一類wrn解旋酶抑制劑，例如(s,e)-n-(1-環(huán)丙基-3-(甲基磺酰基)烯丙基)-2-(環(huán)丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲酰胺，
3、同時，wo2024010782公開2-(環(huán)丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲酸酯是合成化合物aa的關(guān)鍵中間體，
4、相應(yīng)制備工藝采用采用光催化反應(yīng)步驟，氧化步驟以及氟代步驟獲得目標(biāo)產(chǎn)物，合成路線大體如下(參見說明書第202-203頁)，然而光催化反應(yīng)效率低，且成本高，進而導(dǎo)致整體工藝收率低，難適合工業(yè)化生產(chǎn)，
5、
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本公開提供一種制備式c所示化合物或其鹽的方法
2、所述方法包括式a所示化合物在氧化劑存在下進行氧化反應(yīng)形成式b所示化合物的步驟，
3、其中r1選自c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基或c6-10芳基，所述c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基或c6-10芳基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代；
4、r2選自c1-6烷基、c
5、r3選自c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基，所述c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代。
6、在一些實施方案中，式a所示化合物在二氧化硒存在下進行氧化反應(yīng)形成式b所示化合物。
7、在一些實施方案中，式a所示化合物與二氧化硒的摩爾比為1:1.5～1:3，包括但不限于1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3或任意兩數(shù)之間的值。
8、在一些實施方案中，氧化反應(yīng)所用溶劑選自二氧六環(huán)。
9、在一些實施方案中，氧化反應(yīng)溫度60～90℃，包括但不限于60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或任意兩數(shù)之間的值。
10、在另一方面，制備式c所示化合物或其鹽的方法還包括式b所示化合物與氟化試劑反應(yīng)形成式c所示化合物的步驟，
11、其中r1、r2、r3如前述定義。
12、在一些實施方案中，所述氟化試劑選自二乙胺基三氟化硫(dast)。
13、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r1選自c3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)，所述c3-8環(huán)烷基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代。
14、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
15、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r1選自c6-10芳基(例如苯基)，所述c6-10芳基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代。
16、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r1選自苯基。
17、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r2選自c3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)，所述c3-8環(huán)烷基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代。
18、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r2選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
19、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r2選自c6-10芳基(例如苯基)，所述c6-10芳基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代。
20、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r2選自苯基。
21、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r3選自c1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)，所述c1-6烷基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代。
22、在一些實施方案中，式c所示化合物或其鹽中r1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；r2選自苯基；r3選自c1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
23、在一些實施方案中，式c所示化合物為制備化合物1c的方法包括化合物1a在氧化劑存在下進行氧化反應(yīng)形成化合物1b的步驟，
24、
25、在一些實施方案中，制備化合物1c的方法還包括化合物1b與dast反應(yīng)形成化合物1c的步驟
26、
27、進一步地，制備化合物1c的方法還包括化合物a-1與化合物a-2在堿(1)存在下反應(yīng)形成化合物a-3，化合物a-3在三氯氧磷或二氯亞砜存在下反應(yīng)形成化合物a-4與苯酚反應(yīng)形成化合物1a的步驟，所述堿(1)選自乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，
28、
29、在一些實施方案中，化合物a-4與苯酚在堿(2)存在下反應(yīng)形成化合物1a，所述堿(2)選自碳酸鉀或碳酸鈉。具體反應(yīng)操作參見wo2024010782，并相關(guān)內(nèi)容引入本文以示說明。
30、本公開還提供前述制備式c所示化合物或其鹽的方法在制備wrn解旋酶抑制劑中用途，所述wrn解旋酶抑制劑：
31、
32、本公開提供制備化合物aa或其可藥用鹽的方法，所述方法包括前述制備化合物1a或其鹽的方法的步驟。
33、在一些實施方案中，制備化合物aa或其可藥用鹽的方法還包括化合物1c轉(zhuǎn)化為化合物aa的步驟。
34、在一些實施方案中，所述方法包括化合物1c與化合物d反應(yīng)形成化合物aa的步驟，
35、
36、在一些實施方案中，所述方法包括化合物1c-1與化合物d反應(yīng)形成化合物aa的步驟，
37、
38、。具體反應(yīng)條件和操作參見wo2024010782，并相關(guān)內(nèi)容引入本文以示說明。
39、另一方面，本公開所述制備方法還包括過濾、濃縮、經(jīng)柱層析純化和干燥中一步或多步操作。
40、本公開“轉(zhuǎn)化為”并不特指兩個底物間的轉(zhuǎn)化反應(yīng)為單步驟的，可為兩個底物間的單步驟或多步驟的反應(yīng)。如中間體含有保護基，所述中間體經(jīng)過一步脫除保護劑，隨后再與相應(yīng)底物反應(yīng)以獲得相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物。
41、“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至6個碳原子的直鏈和支鏈基本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.制備式C所示化合物或其鹽的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中氧化反應(yīng)所用溶劑選自二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中氧化反應(yīng)溫度60～90℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述方法還包括式B所示化合物與氟化試劑反應(yīng)形成式C所示化合物的步驟，所述氟化試劑優(yōu)選二乙胺基三氟化硫，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式C所示化合物為制備化合物1C的方法包括化合物1A在氧化劑存在下進行氧化反應(yīng)形成化合物1B的步驟，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中還包括化合物1B與DAST反應(yīng)形成化合物1C的步驟
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其中還包括化合物a-1與化合物a-2在堿(1)存在下反應(yīng)形成化合物a-3，化合物a-3在三氯氧磷或二氯亞砜存在下反應(yīng)形成化合物a-4與苯酚反應(yīng)形成化合物1A的步驟，所述堿(1)優(yōu)選乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，
8.權(quán)利要求1-4任一項所述的制備式C所示化合物或其鹽的方法在制備WRN解旋酶抑制劑中用途，所述WRN解旋酶抑制劑優(yōu)選：
<...【技術(shù)特征摘要】
1.制備式c所示化合物或其鹽的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中氧化反應(yīng)所用溶劑選自二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中氧化反應(yīng)溫度60～90℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述方法還包括式b所示化合物與氟化試劑反應(yīng)形成式c所示化合物的步驟，所述氟化試劑優(yōu)選二乙胺基三氟化硫，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式c所示化合物為制備化合物1c的方法包括化合物1a在氧化劑存在下進行氧化反應(yīng)形成化合物1b的步驟，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中還包括化合物1b與dast反應(yīng)形成化合物1c的步驟
7....
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王統(tǒng)建，姜治濤，王文興，陳敬金，王棟，朱寧，
申請(專利權(quán))人：山東盛迪醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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