【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成，具體涉及一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物及其制備方法和應用。
技術介紹
1、前列腺素i2(pgi2)是脂類的類花生酸家族中的一個成員，是血栓素的對抗劑，它的合成減少會促進血栓形成。激動pgi2受體(ip受體)不僅會抑制血小板介導的凝集過程，還有強烈的血管舒張作用。ip受體激動劑可以治療的疾病主要有肺動脈高壓(pah)、動脈硬化閉塞癥、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性缺血發作、絞痛、中風、缺血再灌注損傷、再狹窄、心房纖維性顫動、間歇性跛行、雷諾現象、靜脈曲張、血栓癥、糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓、高血脂、腦梗塞、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)等。
2、目前pgi2類的上市藥物基本上都存在半衰期短、化學穩定性差、副作用大等問題，藥效較差。因此，急需開發一種半衰期長、化學穩定性好、選擇性更高、副作用小的非內源性pgi2類結構的ip受體激動劑。
技術實現思路
1、針對上述現有技術，本專利技術提供一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物及其制備方法和應用，以得到一種化學穩定性好、選擇性更高、副作用小的抗血栓藥物。
2、為了達到上述目的，本專利技術所采用的技術方案是，提供一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物，化合物的結構式如式i所示：
3、
4、其中，r為烷基、氘代烷基或氟代烷基。
5、在上述技術方案的基礎上，本專利技術還可
6、進一步，r為甲基、氘代甲基、氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、乙基、丙基或異丁基。
7、進一步，4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物為具有如下結構式的化合物中的一種：
8、
9、本專利技術還公開了上述順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物的制備方法，包括以下步驟：
10、s1：將5-氯-2,3-二苯基吡嗪、如式ii所示的化合物和堿共溶于有機溶劑中，于100～200℃下反應8～48h，得如式iii所示的化合物
11、
12、s2：冰浴下將如式iii所示的化合物、溴乙酸叔丁酯和催化劑共溶于混合溶液中，保溫攪拌反應30～45min，然后自然升溫至室溫，繼續反應0.5～3h，得如式iv所示的化合物；混合溶液由甲苯和濃度為40wt％的koh溶液等體積混合而成；
13、
14、s3：冰浴下將如式iv所示的化合物溶于溶劑中，加入nah，保溫攪拌反應30～45min，然后加入碘代物r-i，自然升溫至室溫，繼續反應8～24h，得如式v所示的化合物；溶劑為四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙醚；
15、
16、其中，r為烷基、氘代烷基、氟代烷基；
17、s4：冰浴下將如式v所示的化合物與lioh或naoh共溶于有機溶劑中，保溫反應2～10h，再酸化、萃取，即得。
18、上述順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物還可以經過以下步驟制得：
19、s1：將5-氯-2,3-二苯基吡嗪、如式vi所示的化合物和堿共溶于有機溶劑中，于100～180℃下反應12～48h，得如式vii所示的化合物；
20、
21、其中，r為烷基、氘代烷基、氟代烷基；
22、s2：冰浴下將如式vii所示的化合物、溴乙酸叔丁酯和催化劑共溶于混合溶液中，保溫攪拌反應30～45min，然后自然升溫至室溫，繼續反應0.5～3h，得如式v所示的化合物；混合溶液由甲苯和濃度為40wt％的koh溶液等體積混合而成；
23、
24、s3：冰浴下將如式v所示的化合物與lioh或naoh共溶于有機溶劑中，保溫反應2～12h，再酸化、萃取，即得。
25、進一步，5-氯-2,3-二苯基吡嗪經過以下步驟制得：
26、(1)在惰性氣氛下，將聯苯甲酰、氨基乙酰胺和堿按1:1～1.5:2～2.5的摩爾比共溶于有機溶劑中，加熱回流3～5h，得如式viii所示的中間體；
27、
28、(2)在惰性氣氛下，將如式viii所示的中間體與三氯氧磷按1g:0.5～5ml的料液比為混合，加熱回流至原料反應完全，即得。
29、進一步，堿為碳酸鉀；催化劑為四丁基硫酸氫銨。
30、進一步，如式vi所示的化合物中r為甲基，其經過以下步驟制得：
31、在冰浴條件下，將順式-(4-羥基環己基)胺基甲酸叔丁酯和lialh4加入到有機溶劑中，然后將反應體系加熱至55～65℃，回流反應5～8h，即得；
32、或者是，如式vi所示的化合物中r為碳原子數大于等于2的烷基或碳原子數大于等于2的取代烷基，其經過以下步驟制得：
33、在冰浴條件下，將順式-4-胺基環己醇鹽酸鹽、醛和還原劑共溶于有機溶劑中，保溫反應過夜，即得；還原劑為nabcnh3、nab(oac)3h或nabh4；醛為碳原子數大于等于2的醛或碳原子數大于等于2的取代醛。
34、本專利技術還公開了上述順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物在制備ip受體激動劑中的應用。
35、進一步，ip受體激動劑作為血栓擴血管藥物或抗肺動脈高壓藥物的活性成分。
36、本專利技術的有益效果是：本專利技術順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物的結構簡單、合成路線短、合成成本低，并且通過體外抗血小板聚集活性檢測發現，所制得的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸具有優良的抗血小板聚集活性，能夠作為抗血栓、擴血管、抗肺動脈高壓藥物的活性成分發揮出更加優良的血栓防治效果。
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1.一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物，其特征在于，所述化合物的結構式如式I所示：
2.根據權利要求1所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物，其特征在于：所述R為甲基、氘代甲基、氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、乙基、丙基或異丁基。
3.根據權利要求2所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物，其特征在于：所述4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物為具有如下結構式的化合物中的一種：
4.權利要求1~3任一項所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.權利要求1~3任一項所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
6.根據權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪經過以下步驟制得：
7.根據權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸鉀；所述催化劑為四丁基硫酸氫銨
8.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，如式VI所示的化合物中R為甲基，其經過以下步驟制得：
9.權利要求1~3任一項所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物在制備IP受體激動劑中的應用。
10.根據權利9所述的應用，其特征在于：所述IP受體激動劑作為血栓擴血管藥物或抗肺動脈高壓藥物的活性成分。
...【技術特征摘要】
1.一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物，其特征在于，所述化合物的結構式如式i所示：
2.根據權利要求1所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物，其特征在于：所述r為甲基、氘代甲基、氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、乙基、丙基或異丁基。
3.根據權利要求2所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物，其特征在于：所述4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物為具有如下結構式的化合物中的一種：
4.權利要求1~3任一項所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環己氧基乙酸化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.權利要求1~3任一項所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：蔡顯榮，王雨荷，朱茂林，袁鈺棋，楊欣雨，湯娟，劉桂英，梁興勇，
申請(專利權)人：四川輕化工大學，
類型：發明
國別省市：
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